Thuốc giảm đau không opioid đầu tiên

• FDA đã phê duyệt Journavx (suzetrigine) của Vertex Pharmaceuticals, đánh dấu sự xuất hiện của thuốc giảm đau hậu phẫu đầu tiên dựa trên cơ chế không opioid
• Journavx chọn lọc ức chế kênh ion natri NaV1.8, với cơ chế chặn chính quá trình truyền tín hiệu đau tại dây thần kinh ngoại biên thay vì hệ thần kinh trung ương
• Thuốc này được đánh giá là giải pháp mang tính đột phá có thể xử lý các vấn đề xã hội do opioid gây ra vì không có các tác dụng phụ như nghiện, dung nạp thuốc, hội chứng cai
• Quá trình phát triển đòi hỏi nhiều lần thất bại cùng hàng chục năm đầu tư nghiên cứu, trong đó sàng lọc phân tử hiệu suất cao và cải thiện tính chọn lọc đóng vai trò then chốt
• Dù Journavx vẫn chưa được phê duyệt cho đau mạn tính, nó đang được định vị là bước đi quan trọng đầu tiên để giảm thiểu việc sử dụng opioid

---

Lịch sử và vấn đề của thuốc giảm đau opioid từ thế kỷ 19

• Việc phát minh ra thuốc gây mê đã tạo ra cuộc cách mạng trong y học thế kỷ 19, nhưng việc giảm đau sau phẫu thuật trong thời gian dài vẫn phụ thuộc vào opioid
• Opioid (các dẫn xuất thuốc phiện) có tác dụng giảm đau nhanh, mạnh và trên diện rộng, vượt trội hơn nhiều thuốc khác, nhưng cũng gây ra vấn đề nghiện và quá liều
• Opioid hoạt động bằng cách gắn vào thụ thể mu-opioid trong não để chặn tín hiệu đau
• Cơ thể người có thể tự sản xuất opioid nội sinh như endorphin, nhưng hiệu quả của chúng rất ngắn và yếu
• Opioid cũng có khả năng gây khoái cảm, nên đặc biệt khi dùng sai cách sẽ làm tăng tiết dopamine trong não và nâng cao nguy cơ nghiện
• Khi lạm dụng kéo dài, cơ thể sẽ hình thành dung nạp thuốc, hệ opioid tự nhiên suy giảm và dẫn tới vòng luẩn quẩn phải dùng liều ngày càng cao

Khởi đầu của việc kiểm soát opioid

• Cuối thế kỷ 19, nhờ sự phát triển của nhiều loại opioid khác nhau (morphine, codeine, heroin...) và ống tiêm, các dược phẩm này trở nên phổ biến rộng rãi
• Tại Mỹ, tình trạng kê đơn và lạm dụng opioid trên diện rộng, bao gồm heroin, đã nổi lên như một vấn đề xã hội
• Vì vậy, việc kiểm soát opioid bắt đầu với đạo luật Harrison Narcotic Act năm 1914

Peripheral Solutions: Cơ chế mới của Journavx

• Journavx (suzetrigine) khác với opioid truyền thống ở chỗ nó tác động lên dây thần kinh ngoại biên thay vì não
• Thuốc này đặc biệt chặn kênh ion natri NaV1.8, từ đó ức chế quá trình truyền tín hiệu của thụ thể cảm nhận đau ngoại biên
• Khác với cách chặn tín hiệu đau trong não, nó ngăn chính sự phát sinh của tín hiệu đau, nên không gây tác dụng phụ thần kinh trung ương hay cảm giác khoái cảm
• Vì kênh NaV1.8 hầu như không hiện diện trong hệ thần kinh trung ương, Journavx không gây ra tính gây nghiện hay các tác dụng phụ như suy hô hấp/giảm nhịp tim

Khó khăn trong phát triển thuốc giảm đau không opioid

• Đau không phải là bệnh do một nguyên nhân đơn lẻ mà là một đường truyền tín hiệu phức tạp liên quan đến nhiều chức năng cơ thể như huyết áp, miễn dịch, hô hấp...
• Các ví dụ phát triển thuốc khác (như thuốc ức chế TRPV1, thuốc ức chế nerve growth factor) đã tạo ra tác dụng ngược ngoài kỳ vọng, như rối loạn điều hòa thân nhiệt hoặc làm tăng tốc tổn thương khớp
• Xét việc bản thân cơn đau là một tín hiệu bảo vệ cơ thể, thì việc chỉ chọn lọc chặn một tín hiệu cụ thể là điều rất khó

Phát hiện kênh NaV và nghiên cứu di truyền

• Vertex và các bên khác có nhiều kinh nghiệm trong phát triển thuốc dựa trên kênh ion, từ đó phát hiện nhiều kênh natri như NaV1.7, NaV1.8 có liên quan đến tín hiệu đau
• Thông qua việc bệnh nhân có khiếm khuyết NaV1.7 trải qua cơn đau dữ dội (hội chứng Man on Fire) hoặc mất cảm giác đau bẩm sinh, vai trò của kênh này trong đau đã được chứng minh về mặt di truyền
• Tuy nhiên, thuốc ức chế hoàn toàn NaV1.7 đã thất bại trong thử nghiệm lâm sàng ngoài kỳ vọng. Sau đó người ta phát hiện việc thiếu kênh này lại làm tăng sản xuất thuốc giảm đau tự nhiên của cơ thể (enkephalin)

Vai trò của NaV1.8 và việc đạt được tính chọn lọc

• Kênh NaV1.8 cũng đã được xác nhận là một con đường quan trọng trong truyền tín hiệu đau thông qua nghiên cứu đột biến gene
• Đặc biệt, vì nó gần như chỉ tồn tại ở dây thần kinh ngoại biên nên cho thấy khả năng nhắm trúng đích mà không phải lo tác dụng phụ trung ương
• Trong thí nghiệm trên chuột, khi thiếu NaV1.8, hoạt động thần kinh gây đau giảm rõ rệt

Sàng lọc hiệu suất cao và khám phá thuốc của Vertex

• Với công nghệ E-VIPR và các công cụ khác, Vertex có thể phân tích hơn 50.000 hợp chất mỗi ngày, đồng thời đã sàng lọc hàng triệu phân tử để tìm ra các ứng viên chỉ tác động chọn lọc lên NaV1.8 trong số 9 kênh natri chính
• Các ứng viên thế hệ thứ ba (VX-150, VX-128, VX-961) đã thất bại lâm sàng, và nhiều chương trình phải dừng lại do tác dụng phụ cũng như vấn đề dung nạp thuốc
• Cuối cùng, VX-548 (suzetrigine) cho thấy tính chọn lọc và hiệu quả vượt trội, chứng minh được hiệu quả điều trị đau cấp và giảm thiểu tác dụng phụ trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2/3
• Thuốc đã được FDA xếp vào diện xem xét nhanh như Fast Track và Breakthrough Therapy
• Tháng 1/2025, với phê duyệt cuối cùng từ FDA, thuốc giảm đau cấp tính không opioid đầu tiên đã chính thức được thương mại hóa

Hạn chế và hướng đi tương lai

• Journavx vẫn chưa được phê duyệt hoặc kiểm chứng đầy đủ cho chỉ định đau mạn tính
• Hiệu quả của thuốc chủ yếu được chứng minh trong các thử nghiệm đau cấp hậu phẫu, chủ yếu ở nữ giới (phẫu thuật ngón chân cái, tạo hình thành bụng)
• Trong hệ thống bảo hiểm của Mỹ, khả năng được chi trả còn chưa rõ ràng, và chi phí cao hơn so với các thuốc phối hợp opioid-acetaminophen giá rẻ hiện có
• Về độ bền hiệu quả và hiệu lực, thuốc vẫn chưa vượt qua được các thuốc phối hợp opioid hiện hành
• Vertex đang tiếp tục nghiên cứu các thuốc chặn NaV1.8 thế hệ tiếp theo mạnh hơn và chọn lọc hơn, cũng như các nâng cấp phối hợp với NaV1.7
• Journavx là thành quả cô đọng của ngành dược phẩm hiện đại, được phát triển qua 27 năm R&D, hàng tỷ USD, hàng triệu hợp chất và dữ liệu từ hàng nghìn bệnh nhân

Kết luận

• Journavx (suzetrigine) đang nổi lên như thuốc giảm đau không opioid đầu tiên có thể thay thế các tác dụng phụ xã hội do opioid gây ra
• Dù vẫn còn những hạn chế, thuốc được kỳ vọng sẽ đóng vai trò phát súng mở màn cho những thay đổi mang tính cách mạng trong điều trị đau và môi trường y tế tương lai

[GN⁺]

Ý kiến Hacker News

• Mọi người thường gọi acetaminophen (paracetamol) và ibuprofen là thuốc giảm đau, nhưng tôi muốn nhấn mạnh rằng loại thuốc lần này thuộc một nhóm hoàn toàn khác; điều đáng ngạc nhiên là nó hiệu quả như opioid nhưng có ít tác dụng phụ hơn. Tôi thấy điều này rất có ý nghĩa vì đây là thuốc giảm đau đầu tiên không phải opioid có thể dùng sau phẫu thuật. Trước đây tôi từng mổ thoát vị và bị táo bón do opioid nặng đến mức nếu lúc đó có loại thuốc này thì thật sự quá tốt.
  • Tôi đoán có khá nhiều người bị nhầm lẫn vì acetaminophen và paracetamol là hai tên gọi khác nhau. Bản thân tôi đến tận năm 64 tuổi mới lần đầu lúng túng vì không tìm thấy paracetamol ở Mỹ, và tôi cảm thấy sự bất tiện nhỏ nhưng tích lũy từ việc có hai cái tên này là không hề ít.
  • Tôi băn khoăn liệu gọi đây là thuốc giảm đau đầu tiên không phải opioid có thể dùng sau phẫu thuật có đúng không, vì ở nhiều quốc gia, Metamizole đã được dùng hàng đầu cho đau sau mổ rồi. Chỉ là Metamizole có tác dụng phụ giảm bạch cầu hạt (agranulocytosis) cực hiếm, và mức độ rủi ro khác nhau tùy chủng tộc hoặc đặc điểm di truyền nên có nước cấm, có nước lại bán không cần đơn.
  • Tôi từng làm gãy răng vì sỏi thận. Sỏi thận là cơn đau tồi tệ nhất tôi từng trải qua, và tôi được kê thuốc giảm đau opioid nên bị táo bón nặng. Để giải quyết táo bón tôi ăn mận đã bỏ hạt, nhưng hóa ra vẫn còn hạt trong một quả, tôi cắn phải và làm hỏng một chiếc răng yếu sẵn có (cuối cùng phải thay bằng implant).
  • Sau khi cấy implant nha khoa, tôi được kê Ketorolac, một thuốc giảm đau thuộc nhóm NSAID, và nó hiệu quả hơn rất nhiều so với những viên morphine liều nhỏ mà gần đây tôi được dùng. Ketorolac hơi nặng với thận nhưng không quá độc với dạ dày. Tuy nhiên, nếu dùng sai liều hoặc người có khả năng chuyển hóa kém dùng phải thì có thể gây suy thận, xuất huyết dạ dày và các tác dụng phụ chết người khác, nên khá nguy hiểm. Tôi không nghĩ thuốc giảm đau mới này sẽ hiệu quả hơn Ketorolac, nhưng có thể nó sẽ ít rủi ro hơn.
  • Có một bài viết thú vị gần đây nói rằng người ta đã làm rõ cơ chế chất chuyển hóa chính của acetaminophen tác động lên kênh natri như thế nào bài liên quan
• Tiêu đề bài báo là “thuốc giảm đau không opioid đầu tiên”, nhưng tôi nghĩ thực ra “thuốc giảm đau nociceptive không opioid đầu tiên” sẽ chính xác hơn. Đau nociceptive là đau đến từ tổn thương mô thực sự, và khác với đau thần kinh (đau đầu, viêm, v.v.). Tài liệu tham khảo bảng thuật ngữ của Hiệp hội Nghiên cứu Đau Quốc tế
  • Với tư cách là người từng được đào tạo liên quan đến khoa học thần kinh, tôi thấy cách giải thích thuật ngữ đó không khớp với hiểu biết của mình. Viêm thực ra cũng là đau nociceptive, và NSAID làm giảm viêm nên giảm đau. Phần lớn tổn thương mô đều đi kèm viêm. Ngược lại, đau thần kinh bệnh lý phát sinh từ tổn thương chính dây thần kinh, và NSAID hoàn toàn không có tác dụng (ai từng bị đau thần kinh tọa đều sẽ hiểu).
  • Tôi tò mò không biết phần giải thích thuật ngữ đó có phải là phụ đề đặt dưới tiêu đề không.
  • Trong các bài báo khoa học thì dùng thuật ngữ như vậy là đúng, nhưng người bình thường sẽ khó đồng cảm nhiều, và nếu tiêu đề quá khó thì có khi lại làm giảm sự chú ý. Trên tin tức hay mạng xã hội thì hầu như ai cũng từng nghe đến opioid.
• Tôi nghĩ ngành y cần nghiêm túc hơn với chuyện mỗi người có ngưỡng chịu đau khác nhau. Vợ tôi, con gái tôi và tôi đều thuộc kiểu chịu đau rất tốt, từng từ chối gây tê trong lúc điều trị. Sau phẫu thuật tôi cũng chưa từng uống opioid lần nào, kể cả khi nhổ răng khôn. Trong khi đó, một đứa con khác của tôi lại rất yếu với đau, chỉ thay khuyên tai thôi cũng lo lắng. Quan điểm của con bé và tôi về mức cần thiết của gây tê khác nhau hoàn toàn. Cá nhân tôi ngoài mục đích để bệnh nhân tự kiểm soát thì không mấy cảm nhận được sự cần thiết của gây tê, nhưng con tôi có thể rơi vào hoảng loạn vì đau. Dù vậy tôi chưa từng thấy bác sĩ gây mê nào hỏi kiểu “bạn chịu đau đến mức nào?” cả.
  • Trong đời tôi nhớ là chỉ cần nặn mụn thôi cũng đau khủng khiếp, mà chẳng ai nói trước cho tôi nên tôi bị sốc. Tôi bắt đầu tò mò về mối tương quan giữa ngưỡng chịu đau và lo âu.
  • Tôi khuyên bạn nên đọc thêm vài cuốn sách về nuôi dạy con cái.
  • Tôi nghi ngờ cách giải thích rằng ngưỡng chịu đau cao là bẩm sinh và con gái bạn chỉ đơn giản là không thắng trong xổ số di truyền.
• Về tanezumab, một chất ức chế nerve growth factor, đã từng có trường hợp thuốc làm giảm đau nhưng bệnh nhân viêm khớp vì không còn cảm thấy đau nên dùng khớp nhiều hơn và tình trạng lại xấu đi nhanh hơn. Sau đó cũng có các thử nghiệm lâm sàng với liều thấp hơn và điều kiện hạn chế hơn, nhưng FDA đã từ chối phê duyệt. Tôi hiểu phần này, nhưng thành thật mà nói cảm xúc của tôi khá phức tạp.
  • Với động vật, đau là tín hiệu giúp nhận biết cơ thể đang bị tổn thương. Nếu loại bỏ tín hiệu đó (cơn đau), tổn hại có thể tiếp tục xảy ra.
  • Mặt khác, aspirin lâu đời không chỉ là thuốc giảm đau hiệu quả mà còn có tác dụng đảo ngược sự mất sụn trong thoái hóa khớp nghiên cứu, và còn có tác dụng bảo vệ tim mạch. Vì nó gây gánh nặng cho dạ dày nên người ta phát triển thuốc thay thế, nhưng các thuốc thay thế đó lại gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng như nhồi máu cơ tim và đột quỵ (rofecoxib, valdecoxib, v.v.), đến mức sau này FDA còn công bố rằng “NSAID không phải aspirin làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim và đột quỵ” thông báo của FDA. Có lẽ một ngày nào đó, giống như sai lầm từng dùng margarine thay bơ, chúng ta sẽ phải đánh giá lại những nỗ lực thay thế aspirin.
  • Việc FDA chen vào sự đồng thuận giữa bác sĩ và bệnh nhân (thông qua việc cung cấp thông tin giải thích) không khiến tôi có cảm xúc mâu thuẫn gì cả. Theo tôi, nỗi đau và sự bất tiện do việc quá thận trọng gây ra là trách nhiệm của FDA.
  • Tôi nghĩ trong nghiên cứu tương lai có thể họ sẽ thử với liều còn thấp hơn nữa chăng. Dĩ nhiên tôi tin là các nhà nghiên cứu cũng đã cân nhắc kỹ rồi.
• Tôi không hiểu tiêu đề bài báo. Ngay cả khi nhìn lại hồ sơ điều trị cá nhân, rõ ràng đã có nhiều thuốc giảm đau không phải opioid tồn tại từ lâu rồi, như gabapentin hay ibuprofen, thậm chí ngay trong bài họ còn so sánh với ibuprofen. Ngoài điểm là thuốc mới này “phù hợp cho đau sau phẫu thuật” thì tôi không thấy nó mang tính cách mạng, mà còn thấy tiêu đề có mùi câu click. Nếu chỉ là một dạng paracetamol tốt hơn thì vẫn là đổi mới đáng hoan nghênh, nhưng gắn mác “đầu tiên trên thế giới” thì hơi cường điệu.
  • gabapentin là thuốc chống co giật, còn ibuprofen và paracetamol là thuốc kháng viêm. Chúng có tác dụng ức chế đau, nhưng về mặt kỹ thuật thì không phải là “thuốc giảm đau”, nên tiêu đề bài báo là đúng.
  • Gần đây tôi tìm thấy một bài trên The New Yorker giải thích nội dung liên quan này rất hay liên kết bài viết
• Tôi thấy thú vị là tác giả đã cố tình chọn tiêu đề như vậy dù đã có NSAID và paracetamol (acetaminophen). Tôi tự hỏi có phải mình đang bỏ sót điều gì không. (Bổ sung) Tôi đã hiểu sau khi đọc bình luận bên cạnh: NSAID là thuốc kháng viêm không steroid.
• Tôi luôn ngạc nhiên vì trong các cuộc thảo luận kiểu này người ta lúc nào cũng bỏ qua kratom (Mitragyna speciosa). Nó không chỉ là thuốc giảm đau mạnh mà còn giúp giảm triệu chứng cai opioid. Ở Mỹ nó vẫn còn hợp pháp một phần, còn ở nhiều quốc gia khác thì ngày càng bị cấm hoặc siết quản lý do có thể bị dùng cho mục đích giải trí. Người ta cho rằng nó không gây cảm giác phê mãnh liệt như opioid và cũng ít gây nghiện hơn. Thật đáng tiếc khi vì thiếu động lực từ các công ty dược mà những dược chất có nguồn gốc thực vật chưa được nghiên cứu và ứng dụng đầy đủ.
  • Có người chỉ ra rằng kratom thuộc nhóm opioid.
• Đây là tiêu đề đánh lừa. Đã có ít nhất hai nhóm thuốc giảm đau không phải opioid được dùng từ rất lâu rồi Wikipedia về thuốc giảm đau
  • Tôi không nghĩ tiêu đề gây hiểu lầm, dù có thể đây là khác biệt ngôn ngữ mang tính văn hóa. Ở một số nước, từ painkiller chỉ dùng cho thuốc giảm đau “mạnh”, không bao gồm những thứ như ibuprofen, nên tôi đã lập tức hiểu là “thuốc chặn đau mạnh không thuộc nhóm opioid”.
  • Có thể là clickbait, nhưng đây cũng là chủ đề quá phổ biến nên việc thu hút nhiều chú ý là dễ hiểu. Nó vẫn khác với kiểu clickbait tiêu cực như “bác sĩ muốn che giấu bí mật này”.
• Tôi chia sẻ một bài viết nói rằng kết quả thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 của thuốc mới được nhắc đến trong bài này không mấy khả quan bài liên quan. Ở châu Âu người ta đã dùng metamizole để kiểm soát đau sau phẫu thuật, nên tôi thắc mắc liệu thuốc mới suzetrigine có hiệu quả hơn metamizole hay không.
• Có lẽ phải chờ đến khi thuốc thực sự được kê đơn rộng rãi thì mới biết kết quả ra sao. Nếu muốn xem một loại thuốc giảm đau “không gây nghiện” sẽ dẫn đến những hệ quả gì, tôi khuyên xem series Dopesick.