Acetaminophen so với ibuprofen

• ibuprofen là một NSAID giúp giảm viêm và đau bằng cách ức chế enzyme COX, trong khi cơ chế tác động chính xác của acetaminophen vẫn chưa được xác định hoàn toàn và chủ yếu được cho là tập trung vào tác dụng giảm đau trong hệ thần kinh trung ương
• Sự khác biệt về độ an toàn cũng rất rõ rệt: ibuprofen có các nguy cơ chính về đường tiêu hóa, tim mạch và thận, còn acetaminophen thường ít có các nguy cơ này nhưng độc tính gan khi dùng quá liều lại tăng vọt
• Một phần acetaminophen được chuyển thành NAPQI; nếu dùng quá nhiều cùng lúc khiến glutathione cạn kiệt, điều này có thể dẫn đến tổn thương tế bào và suy gan tối cấp, nên việc tuân thủ liều khuyến nghị và điều trị nhanh tại bệnh viện là rất quan trọng
• Khi có bệnh gan, cán cân rủi ro lại nghiêng về phía acetaminophen; với bệnh gan mức độ trung bình, thường khuyến nghị tránh ibuprofen và dùng acetaminophen liều thấp, với liều tối đa giảm xuống còn 2g/day
• Trong so sánh tổng thể, nếu tránh dùng quá liều thì acetaminophen có khả năng an toàn hơn, nhưng nguy cơ của ibuprofen khi người khỏe mạnh thỉnh thoảng dùng đúng chỉ dẫn là rất thấp và tùy loại đau mà có thể cho cảm giác hiệu quả hơn

---

Cơ chế hoạt động

• Cơ chế của ibuprofen

  • ibuprofen ức chế quá trình tạo enzyme COX trong cơ thể, từ đó làm giảm sự hình thành các phân tử tín hiệu liên quan đến viêm và giảm tình trạng viêm cùng cơn đau về mặt thể chất
  • Cơ chế này là điểm chung của nhiều thuốc giảm đau không kê đơn, vì vậy phần lớn chúng được xếp vào nhóm NSAIDs
    • Nhóm này bao gồm ibuprofen, aspirin, naproxen (Aleve) và nhiều thuốc liên quan khác
    • acetaminophen không thuộc nhóm này

• Cơ chế của acetaminophen

  • Cơ chế hoạt động chính xác của acetaminophen vẫn chưa được biết rõ
  • Nó có ức chế một số enzyme COX như ibuprofen, nhưng tác động lên viêm hoặc các phân tử tín hiệu là rất nhỏ, nên chưa rõ điều này liên hệ thế nào với tác dụng giảm đau
  • Trong não, acetaminophen được chuyển hóa thành một chất gọi là AM404; chất này dường như kích hoạt cannabinoid receptors và làm tăng endocannabinoid signaling, từ đó làm giảm trải nghiệm chủ quan về cơn đau
  • AM404 cũng kích hoạt capsaicin receptor, và người ta cũng nhắc đến khả năng acetaminophen tương tác với serotonin hoặc nitric oxide, nhưng các yếu tố này cùng nhau dẫn đến giảm đau như thế nào vẫn là một bí ẩn khoa học

Nguy cơ của ibuprofen

• ibuprofen ức chế enzyme COX trên toàn cơ thể, và ảnh hưởng của nó lan rộng tới dạ dày, tim và thận

• Ảnh hưởng lên đường tiêu hóa

  • ibuprofen làm giảm sản xuất chất nhầy dạ dày, vốn có vai trò bảo vệ thành dạ dày khỏi dịch vị có tính axit rất mạnh
  • Việc giảm chất nhầy có thể dẫn tới bất thường đường tiêu hóa hoặc loét

• Ảnh hưởng lên tim

  • Khi ức chế enzyme COX ở tim, các chất ngăn đông máu và các chất thúc đẩy đông máu đều bị ức chế cùng lúc
  • Tổng thể, cán cân nghiêng về phía tăng hình thành huyết khối, và về mặt thống kê điều này liên quan đến tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim
  • Với người khỏe mạnh thỉnh thoảng dùng liều thấp, nguy cơ nhồi máu cơ tim có lẽ gần như bằng 0, nhưng với người có vấn đề tim mạch, chỉ cần dùng đều đặn vài ngày ở liều từ trung bình trở lên cũng có thể trở thành mối lo nghiêm trọng

• Ảnh hưởng lên thận

  • Khi bị stress, lạnh, mất nước hoặc dùng stimulant, cơ thể sẽ co mạch, và trong quá trình này lưu lượng máu vào thận cũng giảm xuống
  • Thận cố bù lại bằng cách tiết ra các phân tử tín hiệu tại chỗ để làm giãn mạch trở lại, nhưng ibuprofen lại ức chế enzyme COX tạo ra các tín hiệu đó
  • Bình thường điều này có thể không thành vấn đề lớn, nhưng khi mạch máu đã co sẵn, thận sẽ mất đi công cụ để duy trì dòng máu và không nhận được lượng máu cần thiết

• Tác dụng phụ khác

  • Dù hiếm, vẫn có khả năng xảy ra tác dụng phụ như dị ứng, phản ứng hô hấp ở người bị hen, viêm màng não do thuốc hoặc ức chế rụng trứng
  • Dùng lượng rất lớn cũng có thể gây hại cho gan, nhưng mối lo chính vẫn tập trung ở dạ dày, tim và thận

Nguy cơ của acetaminophen

• acetaminophen có tác dụng ức chế COX ngoài hệ thần kinh trung ương khá nhỏ, nên hầu như không ảnh hưởng đến chất nhầy dạ dày, huyết khối hay lưu lượng máu
• Vì vậy, phần lớn các nguy cơ chính của ibuprofen về đường tiêu hóa, tim mạch và thận gần như không có ở thuốc này

• Độc tính gan khi quá liều

  • Nếu uống quá nhiều trong một lần, thuốc có thể dễ dàng dẫn đến hậu quả chí mạng
  • Khi được chuyển hóa ở gan, phần lớn bị phân giải thành các chất vô hại, nhưng khoảng 5~15% sẽ được chuyển qua P450 system thành một hợp chất cực độc gọi là NAPQI
  • Trong điều kiện bình thường, tế bào gan giải phóng glutathione để gắn với NAPQI và vô hiệu hóa nó

• Vì sao nguy cơ tăng đột ngột

  • Khi dùng quá liều cùng lúc, các con đường vô hại bị bão hòa nhưng P450 system thì không
  • Kết quả là không chỉ lượng acetaminophen tăng lên mà tỷ lệ lớn hơn của nó cũng bị chuyển thành NAPQI
  • Sau đó, nếu glutathione trong tế bào gan cạn kiệt, NAPQI sẽ tích tụ và gắn vào protein của tế bào gan, đặc biệt là các protein liên quan đến ty thể, gây rối loạn chức năng hoặc kích hoạt chết tế bào theo chương trình
  • Cuối cùng có thể dẫn đến suy gan tối cấp

• Ứng phó

  • Tuyệt đối không được vượt quá liều khuyến nghị
  • Nếu quá liều phải tới bệnh viện ngay; tại đó, bác sĩ sẽ dùng NAC để bổ sung glutathione và trung hòa NAPQI
  • Nếu đến bệnh viện trong vòng vài giờ, tiên lượng thường được đánh giá là khá tốt

• Tác dụng phụ khác

  • Các tác dụng phụ khác như bất thường da và bệnh lý huyết học cũng có thể xảy ra, nhưng đều được xem là rất hiếm

Khi có bệnh gan

• Trái với trực giác, khi có bệnh gan, cán cân rủi ro lại dịch chuyển theo hướng có lợi cho acetaminophen
• Trong bệnh gan, máu không đi vào gan tốt, khiến máu ứ lại ở ổ bụng; để bù lại, mạch máu ở các vùng khác trong cơ thể sẽ co lại
• Sự co mạch này cũng xảy ra quanh thận, và thận lại dùng các phân tử tín hiệu để cố làm giãn mạch
• ibuprofen chặn các tín hiệu đó, nên khi người có bệnh gan dùng thuốc này, nguy cơ thiếu máu tới thận sẽ tăng lên theo cách tương tự như khi mất nước
• Ngược lại, người bị bệnh gan mức độ trung bình thường vẫn có thể xử lý acetaminophen nếu dùng lượng thấp hơn, nên bác sĩ thường khuyên tránh ibuprofen và dùng acetaminophen
  • Liều tối đa được nêu là 2g/day thay vì mức thông thường 4g/day

Những tình huống khác

• Nguy cơ của cả hai thuốc đều phát sinh từ cơ chế sinh lý phức tạp của cơ thể
• Tác giả cho biết đã cố tóm tắt các tình huống thường gặp thành bảng, nhưng trong phần văn bản không có các mục cụ thể của bảng đó
• Kết luận được đưa ra là rất khó tìm trường hợp ibuprofen an toàn hơn acetaminophen

• Các ngoại lệ được nhắc tới

  • Với cơn say rượu, có đề cập khả năng ibuprofen an toàn hơn, nhưng do khi đó dễ mất nước nên nguy cơ tổn thương thận tăng lên, vì vậy cần cực kỳ thận trọng
  • Ngoài ra, các trường hợp được tìm thấy chỉ gồm khi đang dùng một số thuốc chống co giật hoặc thuốc điều trị lao, hoặc khi có thiếu hụt enzyme nhất định là G6PDD

Nhãn thuốc

• Có nêu rõ rằng FDA của Mỹ xây dựng nhãn “drug facts” cho thuốc không kê đơn
• Khi đặt nhãn của ibuprofen và acetaminophen cạnh nhau, những thông tin trước đây trông như các câu chữ pháp lý ngẫu nhiên lại được nhìn nhận lại như thông tin an toàn được tổ chức rất tốt

• Góc nhìn về thiết kế nhãn

  • Việc soạn nhãn an toàn được mô tả là công việc phải tổng hợp một bối cảnh khoa học rộng lớn và mơ hồ
  • Tiền đề được nêu là người đọc có thể có ít kiến thức khoa học, đang bị đau, và nếu dùng sai thì thậm chí có thể tử vong
  • Trong những điều kiện đó, cách làm hợp lý là ưu tiên cảnh báo các tình huống thực sự có thể khiến người ta chết, còn những trường hợp cần đánh giá khoa học phức tạp hơn thì chuyển sang tư vấn bác sĩ

• Đánh giá về nhãn

  • Từ góc nhìn này, drug facts label không phải là một mớ thông tin ngẫu nhiên mà là kết quả của việc nén lại cả núi nghiên cứu nhằm cứu sống con người
  • Mỗi câu chữ đều được xem là hình thức tối ưu hóa sau khi tổng hợp cẩn trọng một lượng lớn nghiên cứu

Cơ sở liên quan đến FDA

• Để minh họa quy trình của FDA, bài viết nhắc đến tài liệu Federal Register về cập nhật nhãn an toàn ibuprofen năm 2002 và phân loại Generally Recognized as Safe
• Tài liệu đó dài hơn 21.000 từ và được đánh giá là một ví dụ tóm tắt rất tốt toàn bộ y văn liên quan đến ibuprofen

• Tóm tắt nghiên cứu ibuprofen được trích dẫn

  • Trong thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi kéo dài 4 tuần của Bradley et al. trên 184 bệnh nhân viêm xương khớp, nhóm nghiên cứu so sánh ibuprofen 1,200 mg/day ở 62 người, tương ứng liều OTC tối đa được phê duyệt; 2,400 mg/day ở 61 người, là liều kê đơn; và acetaminophen 4,000 mg/day ở 59 người
  • Không có khác biệt có ý nghĩa về tổng số tác dụng phụ được báo cáo, nhưng khi liều ibuprofen cao hơn thì có xu hướng tăng các phản ứng bất lợi nhẹ trên đường tiêu hóa như buồn nôn và khó tiêu
    • Ở mức 1,200 mg/day là 7/62 người, 11.3%
    • Ở mức 2,400 mg/day là 14/61 người, 23%
  • Ở nhóm dùng ibuprofen 2,400 mg/day cũng ghi nhận 2 người có kết quả máu ẩn trong phân dương tính

• Các ví dụ bổ sung trong tài liệu FDA

  • Tài liệu cũng đề cập việc National Kidney Foundation đề xuất thêm cảnh báo về nguy cơ đối với thận
  • FDA thừa nhận đề xuất đó có cơ sở và khuyến nghị một phiên bản ngắn hơn; câu chữ này được nêu là đã được phản ánh trên bao bì ibuprofen đang bán hiện nay
  • Chất lượng ở mức này được đánh giá không phải ngoại lệ mà là điều điển hình nói chung; đề xuất quy định về sunscreen năm 2019 cũng được nhắc đến như một ví dụ tương tự

Vì sao nguồn chính thức không nói trực tiếp việc so sánh

• Ba tiền đề được đặt cạnh nhau

  • acetaminophen nhìn chung an toàn hơn ibuprofen

    • FDA và các tổ chức có thẩm quyền khác không nói điều này một cách trực tiếp
    • FDA được mô tả là một cơ quan có năng lực rất cao

• Lý do thứ nhất

  • Nhiệm vụ của FDA không phải là phân định giữa thuốc A và thuốc B, trong tình huống nào thì thuốc nào an toàn hơn cho ai
  • Mục tiêu là đánh giá cách con người có thể sử dụng an toàn từng loại thuốc riêng lẻ, và nhiệm vụ này được xem là họ làm khá tốt

• Lý do thứ hai

  • Bài viết nêu rằng mọi người đều rất sợ việc đưa ra medical advice
  • Tùy từng khu vực có khác biệt, nhưng nhìn chung lời khuyên wellness thì được, còn tư vấn mang tính cá nhân hóa có thể kéo theo rủi ro pháp lý
  • Người có độ tin cậy càng cao thì rủi ro đó có thể càng lớn

• Bối cảnh rộng hơn

  • Khi chuyên gia đưa lời khuyên về thuốc cho công chúng, mục tiêu là bảo vệ công chúng khỏi sự phức tạp của cơ thể con người
  • Nhưng để làm được vậy thì nhất thiết phải có trade-off, và bài viết kết luận rằng xã hội đã ngầm chọn cách để những sự thật kém quan trọng hơn lại phía sau
  • Bài viết không khẳng định lựa chọn đó là sai, mà đi đến kết luận rằng điều này khiến người viết tôn trọng hơn sự phức tạp của cơ thể và độ khó trong công việc của các chuyên gia

Chú thích và các đề cập thêm

• Có nhắc rằng axit dạ dày của con người có tính axit mạnh hơn phần lớn các loài động vật khác và gần với mức của các loài thường ăn xác thối
• Ít nhất hai NSAIDs là rofecoxib và valdecoxib đã bị rút khỏi thị trường vì làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim, và vì cùng lý do đó Mỹ từ chối phê duyệt etoricoxib
• Có câu nói rằng nephrologists rất ghét ibuprofen, đồng thời đặt câu hỏi liệu nguy cơ âm thầm làm tổn thương thận khi dùng lúc mất nước có được nhấn mạnh đủ trên nhãn hay chưa
• Cần chú ý đến các thuốc phối hợp có chứa acetaminophen
  • Thuốc cảm, thuốc cúm và thuốc giảm đau opioid có thể chứa acetaminophen
  • Chúng được đưa vào vì thường dung nạp tốt hơn NSAIDs, nhưng người dùng dễ bỏ sót điều này
• NAC được xem là thực phẩm bổ sung nên ai cũng có thể mua, nhưng vì hầu như không bị quản lý nên khó tin tưởng vào hàm lượng thực tế
  • Không nên tự điều trị quá liều acetaminophen mà phải tới bệnh viện
• Cũng có nhắc đến ý tưởng viên thuốc kết hợp acetaminophen với NAC
  • Đồng thời cũng nhắc đến khả năng NAC tự nó có tác dụng phụ và việc thiếu các thảo luận chính thức
  • Bài xã luận năm 2010 và thí nghiệm trên chuột năm 2021 của Nakhaee et al. được nhắc tới, trong đó có kết quả cho thấy khi dùng kèm NAC thì tác dụng giảm đau có vẻ tốt hơn
• Ước tính tại Mỹ hiện nay, quá liều acetaminophen gây ra khoảng 500 ca tử vong mỗi năm được nhắc lại
  • NSAIDs không thường gây tử vong trực tiếp mà làm tăng nguy cơ tử vong qua nhiều con đường nên khó tính con số trực tiếp, nhưng có ước tính 5,000~16,500 ca tử vong mỗi năm do biến chứng đường tiêu hóa, và quy mô tương tự cũng được nêu cho nhồi máu cơ tim
  • Các con số này là kết quả ở những người khác nhau, dùng thuốc vì lý do và ở liều lượng khác nhau, nên không phải cách tốt để so sánh trực tiếp nguy cơ tương đối giữa các thuốc, nhưng vẫn cho thấy ibuprofen rõ ràng có rủi ro đáng kể
• Có nhắc đến khả năng ibuprofen có thể an toàn hơn với những người quá bừa bộn để không thể theo dõi nổi liều acetaminophen mình đã dùng
• Bài viết cũng nêu hai trường hợp mà nguồn chính thức nói rõ acetaminophen an toàn hơn ibuprofen
  • Với phụ nữ mang thai, acetaminophen được khuyến nghị còn ibuprofen và các NSAIDs khác thì không
  • Với trẻ sơ sinh, acetaminophen có thể dùng còn ibuprofen và các NSAIDs khác thì không
• Nhiều nhãn thuốc ngày nay do nhà sản xuất tạo ra, nhưng có nêu rõ FDA quản lý rất chặt chẽ cả câu chữ lẫn chi tiết kiểu chữ
• Có đề cập rằng tại Anh, việc mọi người đưa lời khuyên y tế cho nhau có vẻ là hợp pháp miễn là không giả mạo là bác sĩ có giấy phép hành nghề