Vắc-xin HIV mới cho kết quả chưa từng có trong nghiên cứu tiền lâm sàng

• Vắc-xin HIV do LJI, Scripps Research và IAVI phát triển đã tạo ra lượng lớn kháng thể trung hòa phổ rộng hiếm gặp, ghi nhận phản ứng kháng thể HIV mạnh nhất từ trước đến nay ở linh trưởng
• Để đối phó với việc HIV ngụy trang bằng chuỗi đường, đột biến nhanh và thậm chí thay đổi hình dạng trong quá trình lây nhiễm, nhóm nghiên cứu áp dụng phương pháp nhắm mục tiêu dòng mầm nhằm huấn luyện từ các tế bào B ban đầu để hình thành đúng loại kháng thể mong muốn
• Kết quả tiêm vắc-xin mồi và các mũi tăng cường nối tiếp cho khỉ rhesus cho thấy khoảng 44% tạo được kháng thể trung hòa phổ rộng dồi dào, nhưng chưa thử nghiệm khả năng ngăn ngừa lây nhiễm HIV thực tế
• Các kháng thể được tạo ra tương tự những kháng thể tìm thấy ở số ít người nhiễm HIV có thể tự nhiên tạo kháng thể trung hòa, và nhóm nghiên cứu dự định cải thiện phác đồ tiêm nhắc để nâng tỷ lệ đáp ứng
• Miễn dịch nguyên mồi đã được đánh giá trên người trong HVTN 144 và hiện đang được thử nghiệm trong thử nghiệm pha 1 IAVI G004, nhưng hiệu quả của toàn bộ phác đồ tiêm chủng vẫn cần được xác nhận riêng trong các nghiên cứu lâm sàng trên người sau này

---

HIV né tránh phản ứng kháng thể như thế nào

• Tế bào B nhận diện cấu trúc phân tử của mầm bệnh để tạo kháng thể, và khi trưởng thành sẽ tiếp tục điều chỉnh cấu trúc kháng thể để bám chính xác hơn vào các vị trí dễ tổn thương
• HIV khiến việc tạo ra phản ứng tế bào B hiệu quả trở nên khó khăn bằng ba đặc tính phòng vệ
  • Bao phủ bề mặt bằng các chuỗi đường (glycan) luôn thay đổi để ngụy trang như tế bào người
  • Đột biến nhanh và đa dạng không chỉ trên toàn thế giới mà cả trong cơ thể của một người nhiễm
  • Khi lây nhiễm tế bào người, virus thay đổi hình dạng, có thể ngay lập tức vô hiệu hóa cấu trúc mà tế bào B đã nhận diện
• Ngay cả khi tạo được kháng thể trung hòa, hiệu lực của chúng vẫn có thể mất đi do virus đột biến hoặc thay đổi hình dạng

Biến kháng thể trung hòa phổ rộng hiếm gặp thành phản ứng phổ biến

• Kháng thể trung hòa phổ rộng có thể nhận diện và gắn vào cấu trúc cốt lõi của HIV ngay cả khi các phần khác của virus đã đột biến
• Những kháng thể này cực kỳ hiếm và chỉ được tìm thấy trong máu của một số ít người nhiễm HIV
• Để tạo ra một vắc-xin hiệu quả, cần biến phản ứng kháng thể vốn hiếm trong tự nhiên thành phản ứng miễn dịch phổ biến, và LJI cùng Scripps Research đã hợp tác 14 năm vì mục tiêu này
• Kết quả nghiên cứu được công bố trên Nature

Thiết kế ngược lộ trình trưởng thành của tế bào B

• Sau khi khảo sát đặc điểm của các tế bào B tạo ra kháng thể trung hòa HIV, nhóm nghiên cứu lần ngược quá trình trưởng thành để phân tích tế bào B thay đổi như thế nào khi tiếp xúc với một cấu trúc HIV cụ thể
• Tế bào B sẽ trưởng thành theo hướng tạo ra kháng thể trung hòa phổ rộng nếu từ sớm tiếp xúc với một phần của protein vỏ ngoài của HIV
• Bằng cách đưa kháng nguyên kích hoạt phản ứng miễn dịch vào mô hình vắc-xin, có thể huấn luyện tế bào B nhận diện và trung hòa HIV lặp đi lặp lại từ sớm
• Schief Lab của Scripps Research đã dùng kỹ thuật phân tử để tạo ra các phân tử vắc-xin giống với kháng nguyên HIV thực tế

Tiêm mồi và các mũi tăng cường nối tiếp

• Vắc-xin được thử nghiệm trên khỉ rhesus cùng với Emory National Primate Research Center
• Vắc-xin mồi đầu tiên kích hoạt các tế bào B chưa trưởng thành của từng cá thể, sau đó các mũi tăng cường “có định hướng” liên tiếp dẫn chúng đi theo lộ trình trưởng thành mong muốn
• Toàn bộ quá trình tiêm được thiết kế để đưa tế bào B từng bước từ trạng thái chưa trưởng thành đến trạng thái trung hòa phổ rộng
• Vì nhắm đến các tế bào B thuộc dòng mầm chưa trưởng thành ngay từ trước khi huấn luyện, phương pháp này được gọi là nhắm mục tiêu dòng mầm (germline targeting)

Thành quả và giới hạn của thử nghiệm trên linh trưởng

• Khoảng 44% số động vật được tiêm đã tạo ra kháng thể trung hòa phổ rộng chống HIV trong máu, và lượng kháng thể cũng rất cao
• Qua toàn bộ quy trình tiêm chủng, phản ứng kháng thể vốn cực kỳ hiếm đã trở thành phản ứng tương đối phổ biến
• Một chiến lược riêng nhằm tăng tốc phản ứng kháng thể do vắc-xin tạo ra cũng được công bố trong Nature Immunology
• Các kháng thể trong máu có thể gặp HIV và có khả năng ngăn chặn nó, nhưng nghiên cứu này không thử nghiệm hiệu quả phòng ngừa lây nhiễm thực tế

Bước tiếp theo hướng tới thử nghiệm lâm sàng trên người

• Các kháng thể được tạo ra ở động vật tương tự những kháng thể được tìm thấy ở số ít người có thể tự nhiên tạo ra kháng thể trung hòa phổ rộng
• Nhóm nghiên cứu cho rằng do đặc tính di truyền miễn dịch của con người, cách tiếp cận này có thể còn thành công hơn ở người
• Crotty Lab dự định nghiên cứu cách thay đổi phác đồ tiêm nhắc để nâng tỷ lệ đáp ứng ở động vật lên cao hơn mức 44%
• Miễn dịch nguyên mồi đã được đánh giá trên người trong HVTN 144 và hiện đang được thử nghiệm trong thử nghiệm pha 1 IAVI G004
• IAVI, Scripps Research, HIV Vaccine Trials Network và các tổ chức hợp tác dự định đánh giá toàn bộ phác đồ tiêm chủng trong các nghiên cứu lâm sàng trên người trong tương lai

[GN⁺]

Ý kiến trên Hacker News

• Điều thú vị nhất là vắc xin này là một chuỗi mũi tiêm nối tiếp, cung cấp cho hệ miễn dịch một giáo trình huấn luyện theo từng bước. Mỗi mũi tiêm hơi khác nhau và nhắm vào các giai đoạn khác nhau trong quá trình phát triển của tế bào B; ý tưởng rằng một chuỗi tiêm vắc xin có thể hoạt động theo cách này vừa mới mẻ vừa ấn tượng

  • HIV né tránh các kháng thể hiệu quả bằng cách khiến hệ miễn dịch tạo ra kháng thể chống lại các mục tiêu mồi nhử giả mà virus sẽ nhanh chóng đột biến đi
    Ở mỗi giai đoạn, tế bào B gặp dạng mới nhất của virus và tạo ra kháng thể cho nhiều vị trí, rồi được chọn lọc dựa trên mức độ gắn kết với virus. Nhưng so với 1 triệu tế bào gắn rất mạnh vào mục tiêu mồi nhử, chỉ có 1 tế bào gắn hơi yếu hơn vào mục tiêu thực sự hiệu quả, nên tế bào đó không được chọn
    Vắc xin đa liều nhắm đích dòng mầm (germline targeting) lần lượt đưa vào các mục tiêu kích thích tế bào 1 phần triệu đó để nó được chọn. Khi HIV thật sự xâm nhập, cơ thể vẫn phản ứng với mồi nhử, nhưng cũng có thể tạo ra số lượng lớn các tế bào hiệu quả đã được khuếch đại sẵn nhờ vắc xin
    Nói chính xác hơn, cần khiến tế bào B1 mà ai cũng có đột biến qua B2, B3 để trở thành B4 có thể tạo ra kháng thể HIV đúng cách. Trong tự nhiên, các giai đoạn trung gian B2 và B3 thường không được chọn tốt, nên gần như không thể đạt tới B4 nếu không có can thiệp
  • Nhiều vắc xin ung thư hiện đại cũng đang được phát triển theo cách này. Mục tiêu lâu dài là tạo vắc xin điều trị cá thể hóa nhắm vào ung thư của từng bệnh nhân, nhưng cũng có những loại ung thư mà vắc xin không thể chạm tới, hoặc tiến triển quá hung hãn đến mức áp đảo bệnh nhân trước khi kịp phát huy tác dụng
  • Điều ấn tượng không chỉ là việc vắc xin nhiều liều dẫn hướng phản ứng về phía một epitope cụ thể, mà còn là việc hệ miễn dịch liên tục tạo ra các kháng thể mới nhắm vào những epitope khác nhau
  • Thực ra mọi vắc xin đều hoạt động theo cách này ở một mức độ nào đó, và phần lớn quá trình học theo từng bước diễn ra tự nhiên khi tương tác với mầm bệnh ngoài đời
  • Mọi vắc xin đều là dữ liệu huấn luyện cung cấp cho hệ miễn dịch, một loại máy học theo nghĩa nào đó. Hệ miễn dịch hơi giống thuật toán di truyền, thích nghi với mục tiêu được đưa ra bằng cách kết hợp các thành phần đã được mã hóa sẵn để tạo biến thể rồi sàng lọc chúng
    Đây là một hệ thống đáng kinh ngạc đã tiến hóa suốt khoảng 1 tỷ năm, kể từ khi sinh vật đa bào đầu tiên phải tự bảo vệ trước nhiễm trùng

• Nghiên cứu vắc xin HIV rất thú vị, nhưng về mặt thực tế việc chặn lây truyền HIV đã là vấn đề có thể giải quyết bằng thuốc ức chế men sao chép ngược dạng uống và tiêm. Nếu đầu tư đủ vào việc phổ cập PrEP và giáo dục y tế công cộng, có thể ngăn chặn các ca tử vong và tổn hại sức khỏe vẫn đang tiếp diễn hiện nay
  Chờ đợi vắc xin HIV cũng giống như hy vọng nhiệt hạch giải quyết vấn đề năng lượng; chúng ta cần thực sự tận dụng giải pháp đã tồn tại

  • Theo logic đó thì mang thai ở tuổi vị thành niên hay tai nạn giao thông cũng có thể bị coi là vấn đề đã được giải quyết, nhưng thực tế chúng vẫn tiếp diễn. Nếu ai cũng luôn có đủ thông tin và hành động hoàn hảo, nhiều vấn đề sẽ biến mất, nhưng con người có thể không biết, có thể mắc sai lầm, hoặc vì hoàn cảnh mà không thể tuân thủ kỷ luật
    Việc chúng ta vẫn đang tìm giải pháp đã cho thấy đây không phải vấn đề đã được giải quyết trên thực tế. Trong bối cảnh đó, vắc xin là một công cụ bổ sung tuyệt vời để ngăn HIV lây lan
  • Nó chỉ gần như là vấn đề đã được giải quyết đối với những người biết trước thời điểm phơi nhiễm, có tiền và có khả năng thực hiện, đồng thời có thể chuẩn bị PrEP ít nhất 7 ngày trước
    Vắc xin có lợi thế là có thể tiêm cho người lớn và trẻ em trước khi họ bắt đầu đời sống tình dục, qua đó có khả năng bảo vệ suốt đời. Tôi cũng tò mò liệu có thể kết hợp ART với vắc xin để chữa khỏi người nhiễm HIV hay không; nếu làm được thì sẽ là thành tựu rất lớn
  • Hai yếu tố cốt lõi là chi phí và tuân thủ dùng thuốc vẫn chưa được giải quyết. Giáo dục và kỳ thị cũng là vấn đề; trong cộng đồng LGBT, việc công khai nói về tình trạng nhiễm, hay việc dùng PrEP/doxy, tương đối phổ biến, nhưng bên ngoài thì các cuộc trò chuyện cần thiết lại không diễn ra đủ nhiều và bác sĩ cũng thường không chủ động nêu ra
    Hiện nay, PrEP và doxy không đơn thuần được xem là cách tự bảo vệ khi có đời sống tình dục, mà là thứ chỉ nên cân nhắc khi làm những hành vi bị cho là “nguy hiểm”. Chỉ tiền bạc và đầu tư thôi thì không giải quyết được; cách xã hội nói về tình dục cũng phải thay đổi, và ở nhiều quốc gia, ngay cả những người cần chúng cũng khó có khả năng chi trả
  • HIV tồn tại như bệnh lưu hành ở các quần thể linh trưởng và có thể nhiều lần lây sang con người; thực tế điều đó đã xảy ra nhiều lần. Người sống gần rừng sẽ phải uống PrEP mỗi ngày suốt đời, nhưng những người nghèo phải dựa vào động vật hoang dã làm nguồn thực phẩm có lẽ không đủ khả năng mua thuốc mỗi ngày
    Nếu có vắc xin tiêm 1 lần thì ít nhất có thể ngăn các ca lây truyền mới giữa các loài, và như vậy mới có thể thực sự thúc đẩy mục tiêu xóa sổ căn bệnh trên toàn cầu
  • Đây là kiểu lập luận sai lầm cho rằng đã có một giải pháp rồi thì không cần giải pháp thứ hai

• Hiện vẫn đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 1, và phần lớn vắc xin HIV đều thất bại ở đây, nên hy vọng lần này tiến triển tốt

  • Tôi từng đầu tư với kỳ vọng kiếm lời khi vắc xin của Moderna bước vào pha 1, nhưng cuối cùng không thu được kết quả gì

• Không nên chỉ tin vào thông cáo báo chí của viện nghiên cứu. Bài báo khoa học thực tế là https://www.nature.com/articles/s41586-026-10837-5, tài liệu phản biện là https://media.springernature.com/original/springer-static/es..., và bài đưa tin độc lập là https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/hiv-vaccine-can...

• Thử nghiệm trên khỉ rhesus cho thấy có hiệu quả ở 44%. Đây là một bước tiến tích cực, nhưng vẫn còn rất xa mới áp dụng được cho người

  • Không cần đạt hiệu quả 100% ở người; chỉ cần làm giảm tỷ lệ mắc và làm chậm tốc độ lây truyền đến mức đi theo hướng xóa sổ là được

• Ở một số quốc gia, có vẻ người ta có thể sẽ biến loại vắc xin này thành tiêm chủng bắt buộc cho thanh thiếu niên, với giả định rằng ngay cả thanh thiếu niên cô lập cũng sẽ có quan hệ tình dục không an toàn

• Khó mà đặt kỳ vọng vào tin tức về vắc xin HIV trước khi có kết quả trên người. Quá nhiều tin hứa hẹn đã từng sụp đổ, và thông báo lần này cũng đầy thuật ngữ thời thượng nên khó hiểu
  Tôi muốn biết đây có phải là vắc xin truyền thống, khác về bản chất với mũi tiêm tác dụng 6 tháng hiện nay, hay chỉ là phần tiếp nối của hướng đó

  • Lý do thành tựu này lớn là vì họ đã tìm ra cách cảm ứng một loại tế bào cụ thể vừa khó tạo ra vừa có thể đánh bại virus hiệu quả. Một số người vốn đã tạo được các tế bào này, nhưng lần này họ đã thành công trong việc khiến cơ thể tự tạo ra chúng
    Vẫn còn xa mới áp dụng được cho người, nhưng đây là một bước nhảy vọt lớn; giống như việc đưa Laika vào không gian trước khi đưa con người lên, nó là một bước có ý nghĩa cho thấy khả năng có vắc xin cho người trong tương lai
  • Tiêm kháng retrovirus tác dụng kéo dài không phải là vắc xin

• Dòng thời gian từ khi phát hiện HIV/AIDS đến điều trị, rồi xa hơn là “chữa khỏi”, thực sự rất đáng quan tâm. Tôi vẫn nhớ rất rõ cảnh các quan chức trong chính quyền Reagan công khai đùa cợt về vô số ca tử vong trong các buổi họp báo ở Nhà Trắng
  https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_HIV/AIDS
  Giờ chỉ mong ME/CFS·Long COVID và hơn 80 bệnh tự miễn liên quan cũng được giải quyết mà không phải mất tới 50 năm

• Nên tạm hoãn kết luận cho đến khi chứng minh được lợi ích sức khỏe tổng thể là tích cực