Năm 2010 tôi từng làm nghiên cứu bậc cử nhân về các tập hợp amyloid, và động lực là Alzheimer.
Chỉ cần nhìn các bài báo thời đó cũng đã khá rõ rằng đây giống một dấu nối cơ chế trực tiếp của bệnh thì ít mà giống triệu chứng thì nhiều hơn.
Chuyện đó đã là 16 năm trước rồi.
Khi đó đã có mô hình sinh học, cũng có nhiều loại thuốc cho thấy hoạt tính trên mô hình đó, và ở người cũng xuất hiện vài tín hiệu hiệu quả nhất định.
Vấn đề là bản thân mô hình có thể đã sai, và Pharma đã đốt hàng tỷ đô la vào đây vì chạy theo thị trường lớn nhất có thể tưởng tượng ra.
Chuyện này là gian lận hay chỉ là giả thuyết sai lại là chuyện khác, còn sinh học con người thì vẫn còn quá nhiều điều chưa biết.
Việc ngành dược vẫn vận hành được suy cho cùng cũng vì những suy đoán chưa hoàn chỉnh như thế này đôi khi vẫn đúng ở một mức nào đó.
Nếu muốn tìm hiểu thì cứ đọc blog In the Pipeline.
Việc từng có gian lận không có nghĩa là giả thuyết amyloid lập tức sai.
Nó vẫn có thể là mô hình tốt nhất mà chúng ta đang có; cùng lắm chỉ có nghĩa là nền tảng của nó lung lay hơn ta nghĩ, chứ chưa phải bác bỏ dứt khoát.
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
Mô hình sai và gian lận không phải là một.
Trong sinh học có vô số mô hình thoạt nhìn rất hợp lý nhưng về sau lộ ra là không đầy đủ hoặc dễ gây hiểu nhầm.
Nói rằng ta không biết mọi chi tiết của sinh học con người nghe gần như là một câu lặp nghĩa.
Dù X là gì thì nói rằng ta không biết mọi chi tiết của X lúc nào cũng đúng.
Gian lận hay chỉ là sai sót thực ra lại quan trọng hơn.
Chính ở đây cần xem hệ thống khoa học đã hỏng đến mức nào, vì nếu không sửa thì nhiều khả năng ta sẽ còn tiếp tục đốt thêm hàng chục năm và hàng tỷ đô la nữa.
Tôi cũng vẫn tham khảo bài này. https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
Như bài trích dẫn nói, có vẻ phe amyloid không hẳn là một nhóm âm mưu mà đúng hơn là họ thật lòng tin mình đúng và cho rằng dồn tiền cùng sự chú ý vào đó là lựa chọn tốt nhất.
Nhưng rốt cuộc tư duy bầy đàn có thể làm chậm tiến bộ nghiên cứu y học hàng chục năm.
Đây không chỉ là chuyện của Alzheimer, mà văn hóa phê duyệt của FDA cũng có vẻ quá thiên về né tránh trách nhiệm nên không chấp nhận những hồ sơ rủi ro mà lẽ ra có thể cứu được nhiều bệnh nhân.
Tuy vậy, nhìn vào lịch sử FDA trong lĩnh vực này thì có lẽ lại gần với chuyện họ đã quá dễ dãi với những thuốc có bằng chứng hiệu quả yếu và tác dụng phụ nghiêm trọng.
Với Alzheimer, có lẽ sẽ tốt hơn nếu FDA nghiêm khắc hơn trong việc đòi chứng minh hiệu quả thay vì bị kéo đi bởi các nhóm bệnh nhân, người chăm sóc và hãng dược.
Chuyện này trông cũng giống kiến trúc phần mềm.
Nếu từ đầu chọn một framework hay pattern nào đó rồi xây mọi thứ lên trên nó, thì về sau dù xuất hiện bằng chứng rằng nền móng sai, chi phí chuyển đổi vẫn quá lớn nên tiếp tục xây trên nền tảng hỏng lại rẻ hơn.
Giả thuyết amyloid giống như một loại nợ kỹ thuật, còn cái gọi là "cabal" có vẻ không phải âm mưu mà gần với việc biện hộ hợp lý cho chi phí chìm hơn.
Có câu khoa học tiến bộ mỗi lần một người qua đời, và tôi hy vọng LLM/AI sẽ thay đổi được phần nào chuyện đó.
Mong rằng cả những người chơi nhỏ cũng có thể dùng các nguồn lực trước đây họ không thể tiếp cận để tạo ra kết quả đi ngược lại chính thống.
Nếu không thì coi như tôi chỉ còn biết mong mình không mắc Alzheimer trước khi nhóm đồng thuận thống trị hiện nay rút lui.
Trong giới khoa học chuyện này thực sự xảy ra rất nhiều.
Một khi chân lý được chấp nhận rộng rãi đã là X, thì các bài báo đi ngược X hoặc cho thấy X sai sẽ khó được xuất bản, và rốt cuộc nguồn tài trợ cũng cạn theo.
Lúc mới đọc bài đó tôi thấy phẫn nộ, nhưng theo dõi các tiến triển gần đây thì cuối cùng tôi lại đi tới kết luận khá giống.
Rất nhiều từ như nefarious, fraud, corrupt được gắn vào, nhưng tôi không nghĩ có ai chủ động muốn gây hại.
Thiệt hại thực sự đến từ tư duy bầy đàn và việc hút hết nguồn lực lẽ ra có thể dùng để nghiên cứu những nguyên nhân khác.
Tôi nhớ trước đây trên HN có một người nói mình là nhà nghiên cứu Alzheimer kể rằng để xin tiền cho giả thuyết thay thế, trong đề xuất vẫn phải thêm ít nhất một đoạn nhắc tới beta amyloid.
Có phải tất cả đều là lãng phí không thì cũng không hẳn; giờ có vẻ xu hướng là beta amyloid vẫn có liên quan, nhưng Alzheimer là bệnh đa yếu tố.
Nếu hệ thống nghiên cứu cởi mở hơn với ý tưởng mới thì những nguyên nhân khác đó đã có thể được đào sâu từ hàng chục năm trước rồi.
Tôi nghĩ vấn đề lớn nhất là người ta đã cố định mảnh peptide Abeta 42 như nguyên nhân.
Kiểu ám ảnh một mục tiêu như vậy lại rất ăn khớp với cấu trúc tài trợ nghiên cứu vốn thưởng cho những ai biết chơi theo đội. How Not to Study a Disease của Karl Herrup là một cuốn sách rất hay về chủ đề này; có lẽ ông ấy đã tạo ra không ít kẻ thù, nhưng tôi nghĩ phần lớn những gì ông nói là đúng.
Đồng thuận hiện nay dường như là thứ ta gọi là Alzheimer thực ra là một nhóm bệnh không đồng nhất, với nhiều yếu tố cùng góp phần.
Thứ này trông không hẳn là bài báo mà gần như bản chép lại podcast hơn, và ở đây dường như họ nói sự cố chấp đó thực chất xảy ra vì gian lận.
Họ cáo buộc một phần dữ liệu đã bị cố ý thao túng để tạo ra kết quả mong muốn, và một trong các khách mời là tác giả đã viết sách khác về chính chủ đề này.
Tôi không thể bảo đảm tính chính xác, nhưng ít nhất tôi nghĩ chuyện này kém vô hại hơn nhiều.
Nghe chuyện này làm tôi nhớ tới tâm thần phân liệt.
Nó giống như trường hợp nhiều thứ khác nhau mà ta chưa hiểu rõ bị gom lại dưới một nhãn rộng duy nhất.
Cuốn sách khác được nhắc trong podcast là Doctored cũng có ý tương tự.
Tức là vì một thứ "khoa học" gần như giả tạo mà một lượng tiền và công trình khổng lồ đã bị đẩy theo hướng gần như hư cấu.
Khi mọi người ca ngợi "the science" thì thứ họ thực sự muốn nói là phương pháp khoa học, nhưng họ thường quên rằng những người thực thi phương pháp đó là con người không hoàn hảo và đôi khi rất nặng cái tôi.
Ít nhất trong một số trường hợp Alzheimer, bằng chứng di truyền cho thấy amyloid-beta vẫn có liên quan nhân quả rất mạnh.
Việc các thuốc như Lecanemab và Donanemab làm chậm tiến triển cũng theo tôi là bằng chứng mạnh ủng hộ giả thuyết amyloid.
Rào cản thực sự là rất khó nhắm trúng các dạng bệnh lý của amyloid-beta, còn các hãng dược thì không hiểu sao lại tập trung nhiều hơn vào các mảng amyloid rắn trong não.
Một lý do lớn khiến tiến độ chậm là phát triển dược phẩm vốn đã mất rất nhiều thời gian.
Một hợp chất mới cần ít nhất 2–3 năm chỉ riêng cho nghiên cứu an toàn trước khi đến được bệnh nhân thật, còn với bệnh tiến triển chậm như Alzheimer thì trừ khi là thuốc kỳ diệu, phải theo dõi tối thiểu 2 năm mới thấy được hiệu quả.
Đáng tiếc là bằng chứng cho thấy Lecanemab và Donanemab cải thiện triệu chứng một cách có ý nghĩa dường như rất yếu.
Tổng quan hệ thống mới nhất cũng nói vậy, nhưng điều đó không có nghĩa amyloid không đóng vai trò gì.
Chỉ có thể là thời điểm điều trị đã quá muộn.
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
Có câu đừng quy cho ác ý điều có thể giải thích bằng sự bất tài, nhưng tôi nghĩ Alzheimer rốt cuộc là sản phẩm của lão hóa.
Và bản thân lão hóa lại là chủ đề vấp phải phản ứng ngược rất mạnh về mặt ý thức hệ, nên hệ thống y tế chỉ cố xử lý những cụm triệu chứng dưới dạng bệnh thay vì nguyên nhân gốc.
Vì vậy việc điều trị cái bó triệu chứng mà ta gọi là Alzheimer đương nhiên sẽ khó hơn nhiều.
Yếu tố dự báo mạnh nhất duy nhất của Alzheimer là tuổi tác.
Nhưng trong ngân sách 4,5 tỷ đô la năm tài khóa 2025 của NIA, khoảng 60% chảy vào Alzheimer và các chứng sa sút trí tuệ liên quan, còn Division of Aging Biology nghiên cứu các cơ chế nền tảng của lão hóa chỉ nhận 9%.
Thậm chí còn có câu đùa nội bộ rằng chữ A trong NIA không phải Aging mà là Alzheimer’s.
Càng chua chát hơn là nếu chỉ nhìn những người về sau phát triển AD rồi khớp quỹ đạo nhận thức của họ, thì khoảng một nửa phương sai điểm kiểm tra có thể được giải thích chỉ bằng tuổi.
Chúng ta đang chi cho đồng hồ lão hóa ít hơn 7 lần so với chi cho căn bệnh này.
Toàn xã hội có vẻ đã quá quen với cái chết của cha mẹ và ông bà mình, đến mức gần như không thể nghĩ khác đi.
Tôi mong lão hóa được đối xử như một bệnh, thay vì bị xem là tự nhiên nên mặc nhiên là điều tốt.
Não là một hệ thống động, và chúng ta vẫn còn hiểu quá ít về nó.
Để không bị thoái hóa thì các quá trình bảo trì chủ động phải liên tục vận hành, và việc thiếu ngủ cuối cùng có thể gây chết người có lẽ cũng liên quan tới điều đó.
Khoa học còn lâu mới tới mức liệt kê hết các quá trình liên quan, chứ đừng nói là hiểu trọn cách chúng hoạt động.
Alzheimer trông giống rối loạn điều hòa bảo trì hơn là một bệnh có một điểm hỏng duy nhất, nên có rất nhiều yếu tố có thể làm tăng hoặc giảm nguy cơ.
Việc phòng ngừa có thể sẽ tiến bộ hơn nhiều, đến mức giảm tỷ lệ mắc xuống còn 1/5 hoặc trì hoãn khởi phát triệu chứng ra ngoài tuổi thọ con người, nhưng kỳ vọng sẽ có một "thuốc chữa" đơn nhất thì gần như chỉ là hy vọng.
Hơn nữa, giống như con quay, một khi trục đã bắt đầu lắc thì rất khó đưa nó trở lại trạng thái ổn định ban đầu; cùng lắm có lẽ chỉ làm chậm lại được đôi chút.
Khả năng khó chịu hơn là nếu phần lớn can thiệp hiệu quả lại là các yếu tố xã hội và lối sống, thì vấn đề sẽ là liệu con người có thật sự có quyền lựa chọn để hưởng những thứ đó hay không.
Chỉ riêng thời gian, năng lượng, cơ sở vật chất và nguồn lực cần cho việc vận động và sống năng động cũng đã là những yếu tố hiện được biết có tác dụng bảo vệ mức vừa.
Tôi ngạc nhiên vì bài viết không nhắc tới giả thuyết nghiên cứu tương đối gần đây từ phía Harvard, rằng nồng độ lithium thấp trong não có thể là nguyên nhân của nhiều ca Alzheimer.
Hiện vẫn còn rất sớm và phần lớn là mô hình chuột, nhưng theo tôi biết giả thuyết này cũng dựa trên khác biệt ở mô não người sau khi chết.
Nỗi lo lớn nhất của tôi là ứng viên điều trị lại là một chất bổ sung phổ biến khó cấp bằng sáng chế là lithium orotate, nên có thể sẽ không được nghiên cứu đầy đủ.
Tôi đang ở tuổi trung niên và có tiền sử gia đình nên đã bắt đầu dùng rồi.
Nó đã được bán như thực phẩm bổ sung suốt nhiều thập kỷ, và ở liều đó khả năng tác dụng phụ có vẻ cực thấp, nên trong tình huống xấu nhất tôi chỉ mất tiền, mà mức đó thì với khả năng phòng sa sút trí tuệ tôi thấy chấp nhận được.
Tài liệu được nêu ví dụ là đây. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
Tôi phần lớn đồng ý, và cũng nghĩ độ an toàn ở liều phù hợp đã được nghiên cứu khá kỹ, nhưng nghiên cứu bạn dẫn là trên chuột nên không thích hợp để dùng làm bằng chứng an toàn ở người.
Tốt hơn nên dẫn nghiên cứu trên người.
Tôi cũng có thử nghiệm chút ít với vài loại bổ sung ít được biết đến, nhưng chỉ riêng kiểu nghiên cứu đó thì tuyệt đối không thể góp phần kết luận là an toàn cho con người.
Cá nhân tôi chỉ uống 1mg mỗi ngày mà đã thấy hơi uể oải và khó tập trung, nên sau hai ngày tôi ngừng lại cho chắc.
Có thể rồi tôi đã quen được, nhưng chỉ phản ứng như thế thôi cũng đủ khiến tôi không muốn dùng tiếp.
Thú vị đấy.
Tôi cũng dùng orotate, và giống như bình luận kia, tôi buồn ngủ nhiều đến mức phải dùng ít hơn rất nhiều so với 1mg/ngày.
Đôi khi tôi tự hỏi liệu đó có phải là quá trình não đang "dọn rác" không.
Hôm nay trước đó tôi có thấy một bình luận ở đây nói Dr Michael Nehls khuyến nghị dùng lithium cho sa sút trí tuệ, nhưng giờ thì nó biến mất rồi.
Thực ra tôi thấy khá đơn giản. 1–5 mg lithium orotate, vitamin D, omega-3 từ tảo giàu polyphenol, tập thể dục hằng ngày, và ăn uống tử tế thay vì thực phẩm chế biến phổ biến ở Mỹ là được.
Bà tôi 94 tuổi mà đầu óc vẫn còn cực kỳ minh mẫn, lần nào cũng làm tôi ngạc nhiên. https://michael-nehls.de/
Mỗi lần thấy chuyện này tôi lại bị thuyết phục mà thử dùng, nhưng lần nào cũng thấy tâm trạng tệ đi rất nhiều.
Có vẻ với brain chemistry của tôi thì không có nó còn tốt hơn.
Tôi chưa đọc toàn bộ, nhưng rõ ràng amyloid hypothesis có nền tảng khoa học rất vững.
Alzheimer có thể xuất hiện do các đột biến di truyền ở gen APP hoặc presenilin, và trong các trường hợp đó bệnh có thể khởi phát từ khoảng tuổi 40.
Mặt khác cũng có Alzheimer tản phát sau 65 tuổi, và bệnh lý não ở hai trường hợp này lại tương tự nhau.
Đặc biệt, amyloid có nguồn gốc từ APP, còn presenilin cắt APP để tạo ra peptide Aβ.
Ở thời điểm hiện tại, giả thuyết amyloid là khung giải thích duy nhất đồng thời lý giải được vì sao bệnh AD khởi phát sớm do đột biến APP hoặc presenilin và bệnh tản phát khởi phát muộn lại có bệnh lý amyloid và tau tương tự nhau.
Hơn nữa, tất cả các đột biến APP gây Alzheimer đều tập trung vào hoặc ngay cạnh vùng tương ứng với Aβ amyloid, chứ không nằm ở 95% phần còn lại của phân tử.
Chừng nào chưa có lời giải thích khác gom được các quan sát này lại thành một thể thống nhất thì vẫn sẽ có người tiếp tục ủng hộ giả thuyết này.
Tôi nghĩ lý do nghiên cứu Alzheimer giậm chân tại chỗ suốt hàng chục năm không chỉ là mô hình amyloid có khuyết tật, mà còn là một mô hình biotech cũ kỹ đang lão hóa ở quy mô lớn hơn.
Trong thời gian dài, ngành này đã đi tìm các phân tử nhỏ nhắm mục tiêu để giải quyết một vấn đề sinh học đơn lẻ, và đó không hẳn là thiếu tầm nhìn mà là do giới hạn công nghệ của thời đó.
Nhưng xử lý một bệnh mang tính dây chuyền và toàn thân như Alzheimer bằng một phân tử nhắm một đích đơn lẻ thì giống như hy vọng thay một đoạn ống sẽ giải quyết được cả hệ thống đường ống đã ăn mòn.
Sự lệch pha nền tảng đó đã chặn đường tiến bộ lâm sàng, và tôi nghĩ các phương pháp điều trị sắp tới sẽ giống quỹ đạo mà ung thư học đã đi hơn.
Trước kia người ta tìm một phân tử phổ quát để chữa ung thư, còn bây giờ hướng thực tế hơn là giải trình tự mutanome của khối u rồi thiết kế can thiệp cá nhân hóa.
Khi hệ thống thoái hóa thần kinh sụp đổ theo tuổi tác, mức độ phức tạp sinh học tương tự cũng lộ ra.
Rất khó để một phân tử nhỏ truyền thống cứu được một mạng lưới đang thất bại trên diện rộng.
Bước đột phá thực sự nhiều khả năng sẽ đến khi dòng vốn rời khỏi các pipeline đơn mục tiêu kiểu di sản này và chuyển hẳn sang programmable biological systems.
1 bình luận
Ý kiến trên Hacker News
Năm 2010 tôi từng làm nghiên cứu bậc cử nhân về các tập hợp amyloid, và động lực là Alzheimer.
Chỉ cần nhìn các bài báo thời đó cũng đã khá rõ rằng đây giống một dấu nối cơ chế trực tiếp của bệnh thì ít mà giống triệu chứng thì nhiều hơn.
Chuyện đó đã là 16 năm trước rồi.
Khi đó đã có mô hình sinh học, cũng có nhiều loại thuốc cho thấy hoạt tính trên mô hình đó, và ở người cũng xuất hiện vài tín hiệu hiệu quả nhất định.
Vấn đề là bản thân mô hình có thể đã sai, và Pharma đã đốt hàng tỷ đô la vào đây vì chạy theo thị trường lớn nhất có thể tưởng tượng ra.
Chuyện này là gian lận hay chỉ là giả thuyết sai lại là chuyện khác, còn sinh học con người thì vẫn còn quá nhiều điều chưa biết.
Việc ngành dược vẫn vận hành được suy cho cùng cũng vì những suy đoán chưa hoàn chỉnh như thế này đôi khi vẫn đúng ở một mức nào đó.
Nếu muốn tìm hiểu thì cứ đọc blog In the Pipeline.
Nó vẫn có thể là mô hình tốt nhất mà chúng ta đang có; cùng lắm chỉ có nghĩa là nền tảng của nó lung lay hơn ta nghĩ, chứ chưa phải bác bỏ dứt khoát.
[1] https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
https://www.science.org/topic/blog-category/alzheimers-disea...
Và nếu muốn thứ gì vui hơn thì cái này cũng đáng xem.
https://www.science.org/topic/blog-category/things-i-wont-wo...
Trong sinh học có vô số mô hình thoạt nhìn rất hợp lý nhưng về sau lộ ra là không đầy đủ hoặc dễ gây hiểu nhầm.
Dù X là gì thì nói rằng ta không biết mọi chi tiết của X lúc nào cũng đúng.
Chính ở đây cần xem hệ thống khoa học đã hỏng đến mức nào, vì nếu không sửa thì nhiều khả năng ta sẽ còn tiếp tục đốt thêm hàng chục năm và hàng tỷ đô la nữa.
Tôi cũng vẫn tham khảo bài này.
https://www.statnews.com/2019/06/25/alzheimers-cabal-thwarte...
Như bài trích dẫn nói, có vẻ phe amyloid không hẳn là một nhóm âm mưu mà đúng hơn là họ thật lòng tin mình đúng và cho rằng dồn tiền cùng sự chú ý vào đó là lựa chọn tốt nhất.
Nhưng rốt cuộc tư duy bầy đàn có thể làm chậm tiến bộ nghiên cứu y học hàng chục năm.
Đây không chỉ là chuyện của Alzheimer, mà văn hóa phê duyệt của FDA cũng có vẻ quá thiên về né tránh trách nhiệm nên không chấp nhận những hồ sơ rủi ro mà lẽ ra có thể cứu được nhiều bệnh nhân.
Với Alzheimer, có lẽ sẽ tốt hơn nếu FDA nghiêm khắc hơn trong việc đòi chứng minh hiệu quả thay vì bị kéo đi bởi các nhóm bệnh nhân, người chăm sóc và hãng dược.
Nếu từ đầu chọn một framework hay pattern nào đó rồi xây mọi thứ lên trên nó, thì về sau dù xuất hiện bằng chứng rằng nền móng sai, chi phí chuyển đổi vẫn quá lớn nên tiếp tục xây trên nền tảng hỏng lại rẻ hơn.
Giả thuyết amyloid giống như một loại nợ kỹ thuật, còn cái gọi là "cabal" có vẻ không phải âm mưu mà gần với việc biện hộ hợp lý cho chi phí chìm hơn.
Mong rằng cả những người chơi nhỏ cũng có thể dùng các nguồn lực trước đây họ không thể tiếp cận để tạo ra kết quả đi ngược lại chính thống.
Nếu không thì coi như tôi chỉ còn biết mong mình không mắc Alzheimer trước khi nhóm đồng thuận thống trị hiện nay rút lui.
Một khi chân lý được chấp nhận rộng rãi đã là X, thì các bài báo đi ngược X hoặc cho thấy X sai sẽ khó được xuất bản, và rốt cuộc nguồn tài trợ cũng cạn theo.
Rất nhiều từ như nefarious, fraud, corrupt được gắn vào, nhưng tôi không nghĩ có ai chủ động muốn gây hại.
Thiệt hại thực sự đến từ tư duy bầy đàn và việc hút hết nguồn lực lẽ ra có thể dùng để nghiên cứu những nguyên nhân khác.
Tôi nhớ trước đây trên HN có một người nói mình là nhà nghiên cứu Alzheimer kể rằng để xin tiền cho giả thuyết thay thế, trong đề xuất vẫn phải thêm ít nhất một đoạn nhắc tới beta amyloid.
Có phải tất cả đều là lãng phí không thì cũng không hẳn; giờ có vẻ xu hướng là beta amyloid vẫn có liên quan, nhưng Alzheimer là bệnh đa yếu tố.
Nếu hệ thống nghiên cứu cởi mở hơn với ý tưởng mới thì những nguyên nhân khác đó đã có thể được đào sâu từ hàng chục năm trước rồi.
Tôi nghĩ vấn đề lớn nhất là người ta đã cố định mảnh peptide Abeta 42 như nguyên nhân.
Kiểu ám ảnh một mục tiêu như vậy lại rất ăn khớp với cấu trúc tài trợ nghiên cứu vốn thưởng cho những ai biết chơi theo đội.
How Not to Study a Disease của Karl Herrup là một cuốn sách rất hay về chủ đề này; có lẽ ông ấy đã tạo ra không ít kẻ thù, nhưng tôi nghĩ phần lớn những gì ông nói là đúng.
Đồng thuận hiện nay dường như là thứ ta gọi là Alzheimer thực ra là một nhóm bệnh không đồng nhất, với nhiều yếu tố cùng góp phần.
Họ cáo buộc một phần dữ liệu đã bị cố ý thao túng để tạo ra kết quả mong muốn, và một trong các khách mời là tác giả đã viết sách khác về chính chủ đề này.
Tôi không thể bảo đảm tính chính xác, nhưng ít nhất tôi nghĩ chuyện này kém vô hại hơn nhiều.
Nó giống như trường hợp nhiều thứ khác nhau mà ta chưa hiểu rõ bị gom lại dưới một nhãn rộng duy nhất.
Tức là vì một thứ "khoa học" gần như giả tạo mà một lượng tiền và công trình khổng lồ đã bị đẩy theo hướng gần như hư cấu.
Khi mọi người ca ngợi "the science" thì thứ họ thực sự muốn nói là phương pháp khoa học, nhưng họ thường quên rằng những người thực thi phương pháp đó là con người không hoàn hảo và đôi khi rất nặng cái tôi.
Ít nhất trong một số trường hợp Alzheimer, bằng chứng di truyền cho thấy amyloid-beta vẫn có liên quan nhân quả rất mạnh.
Việc các thuốc như Lecanemab và Donanemab làm chậm tiến triển cũng theo tôi là bằng chứng mạnh ủng hộ giả thuyết amyloid.
Rào cản thực sự là rất khó nhắm trúng các dạng bệnh lý của amyloid-beta, còn các hãng dược thì không hiểu sao lại tập trung nhiều hơn vào các mảng amyloid rắn trong não.
Một lý do lớn khiến tiến độ chậm là phát triển dược phẩm vốn đã mất rất nhiều thời gian.
Một hợp chất mới cần ít nhất 2–3 năm chỉ riêng cho nghiên cứu an toàn trước khi đến được bệnh nhân thật, còn với bệnh tiến triển chậm như Alzheimer thì trừ khi là thuốc kỳ diệu, phải theo dõi tối thiểu 2 năm mới thấy được hiệu quả.
Tổng quan hệ thống mới nhất cũng nói vậy, nhưng điều đó không có nghĩa amyloid không đóng vai trò gì.
Chỉ có thể là thời điểm điều trị đã quá muộn.
[0] https://www.cochrane.org/evidence/CD016297_are-medicines-ant...
Có câu đừng quy cho ác ý điều có thể giải thích bằng sự bất tài, nhưng tôi nghĩ Alzheimer rốt cuộc là sản phẩm của lão hóa.
Và bản thân lão hóa lại là chủ đề vấp phải phản ứng ngược rất mạnh về mặt ý thức hệ, nên hệ thống y tế chỉ cố xử lý những cụm triệu chứng dưới dạng bệnh thay vì nguyên nhân gốc.
Vì vậy việc điều trị cái bó triệu chứng mà ta gọi là Alzheimer đương nhiên sẽ khó hơn nhiều.
Nhưng trong ngân sách 4,5 tỷ đô la năm tài khóa 2025 của NIA, khoảng 60% chảy vào Alzheimer và các chứng sa sút trí tuệ liên quan, còn Division of Aging Biology nghiên cứu các cơ chế nền tảng của lão hóa chỉ nhận 9%.
Thậm chí còn có câu đùa nội bộ rằng chữ A trong NIA không phải Aging mà là Alzheimer’s.
Càng chua chát hơn là nếu chỉ nhìn những người về sau phát triển AD rồi khớp quỹ đạo nhận thức của họ, thì khoảng một nửa phương sai điểm kiểm tra có thể được giải thích chỉ bằng tuổi.
Chúng ta đang chi cho đồng hồ lão hóa ít hơn 7 lần so với chi cho căn bệnh này.
Tôi mong lão hóa được đối xử như một bệnh, thay vì bị xem là tự nhiên nên mặc nhiên là điều tốt.
Não là một hệ thống động, và chúng ta vẫn còn hiểu quá ít về nó.
Để không bị thoái hóa thì các quá trình bảo trì chủ động phải liên tục vận hành, và việc thiếu ngủ cuối cùng có thể gây chết người có lẽ cũng liên quan tới điều đó.
Khoa học còn lâu mới tới mức liệt kê hết các quá trình liên quan, chứ đừng nói là hiểu trọn cách chúng hoạt động.
Alzheimer trông giống rối loạn điều hòa bảo trì hơn là một bệnh có một điểm hỏng duy nhất, nên có rất nhiều yếu tố có thể làm tăng hoặc giảm nguy cơ.
Việc phòng ngừa có thể sẽ tiến bộ hơn nhiều, đến mức giảm tỷ lệ mắc xuống còn 1/5 hoặc trì hoãn khởi phát triệu chứng ra ngoài tuổi thọ con người, nhưng kỳ vọng sẽ có một "thuốc chữa" đơn nhất thì gần như chỉ là hy vọng.
Hơn nữa, giống như con quay, một khi trục đã bắt đầu lắc thì rất khó đưa nó trở lại trạng thái ổn định ban đầu; cùng lắm có lẽ chỉ làm chậm lại được đôi chút.
Khả năng khó chịu hơn là nếu phần lớn can thiệp hiệu quả lại là các yếu tố xã hội và lối sống, thì vấn đề sẽ là liệu con người có thật sự có quyền lựa chọn để hưởng những thứ đó hay không.
Chỉ riêng thời gian, năng lượng, cơ sở vật chất và nguồn lực cần cho việc vận động và sống năng động cũng đã là những yếu tố hiện được biết có tác dụng bảo vệ mức vừa.
Tôi ngạc nhiên vì bài viết không nhắc tới giả thuyết nghiên cứu tương đối gần đây từ phía Harvard, rằng nồng độ lithium thấp trong não có thể là nguyên nhân của nhiều ca Alzheimer.
Hiện vẫn còn rất sớm và phần lớn là mô hình chuột, nhưng theo tôi biết giả thuyết này cũng dựa trên khác biệt ở mô não người sau khi chết.
Nỗi lo lớn nhất của tôi là ứng viên điều trị lại là một chất bổ sung phổ biến khó cấp bằng sáng chế là lithium orotate, nên có thể sẽ không được nghiên cứu đầy đủ.
Tôi đang ở tuổi trung niên và có tiền sử gia đình nên đã bắt đầu dùng rồi.
Nó đã được bán như thực phẩm bổ sung suốt nhiều thập kỷ, và ở liều đó khả năng tác dụng phụ có vẻ cực thấp, nên trong tình huống xấu nhất tôi chỉ mất tiền, mà mức đó thì với khả năng phòng sa sút trí tuệ tôi thấy chấp nhận được.
Tài liệu được nêu ví dụ là đây.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S027323002...
Tốt hơn nên dẫn nghiên cứu trên người.
Tôi cũng có thử nghiệm chút ít với vài loại bổ sung ít được biết đến, nhưng chỉ riêng kiểu nghiên cứu đó thì tuyệt đối không thể góp phần kết luận là an toàn cho con người.
Cá nhân tôi chỉ uống 1mg mỗi ngày mà đã thấy hơi uể oải và khó tập trung, nên sau hai ngày tôi ngừng lại cho chắc.
Có thể rồi tôi đã quen được, nhưng chỉ phản ứng như thế thôi cũng đủ khiến tôi không muốn dùng tiếp.
Tôi cũng dùng orotate, và giống như bình luận kia, tôi buồn ngủ nhiều đến mức phải dùng ít hơn rất nhiều so với 1mg/ngày.
Đôi khi tôi tự hỏi liệu đó có phải là quá trình não đang "dọn rác" không.
Hôm nay trước đó tôi có thấy một bình luận ở đây nói Dr Michael Nehls khuyến nghị dùng lithium cho sa sút trí tuệ, nhưng giờ thì nó biến mất rồi.
1–5 mg lithium orotate, vitamin D, omega-3 từ tảo giàu polyphenol, tập thể dục hằng ngày, và ăn uống tử tế thay vì thực phẩm chế biến phổ biến ở Mỹ là được.
Bà tôi 94 tuổi mà đầu óc vẫn còn cực kỳ minh mẫn, lần nào cũng làm tôi ngạc nhiên.
https://michael-nehls.de/
Cốt lõi là sự vận chuyển glucose thấp trong não.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8772148/
APoE e4 là yếu tố nguy cơ cũng vì nó điều hòa vận chuyển glucose.
https://www.nature.com/articles/s41398-025-03550-w
Rốt cuộc là não đang dần mất năng lượng.
Có vẻ với brain chemistry của tôi thì không có nó còn tốt hơn.
Tôi chưa đọc toàn bộ, nhưng rõ ràng amyloid hypothesis có nền tảng khoa học rất vững.
Alzheimer có thể xuất hiện do các đột biến di truyền ở gen APP hoặc presenilin, và trong các trường hợp đó bệnh có thể khởi phát từ khoảng tuổi 40.
Mặt khác cũng có Alzheimer tản phát sau 65 tuổi, và bệnh lý não ở hai trường hợp này lại tương tự nhau.
Đặc biệt, amyloid có nguồn gốc từ APP, còn presenilin cắt APP để tạo ra peptide Aβ.
Ở thời điểm hiện tại, giả thuyết amyloid là khung giải thích duy nhất đồng thời lý giải được vì sao bệnh AD khởi phát sớm do đột biến APP hoặc presenilin và bệnh tản phát khởi phát muộn lại có bệnh lý amyloid và tau tương tự nhau.
Hơn nữa, tất cả các đột biến APP gây Alzheimer đều tập trung vào hoặc ngay cạnh vùng tương ứng với Aβ amyloid, chứ không nằm ở 95% phần còn lại của phân tử.
Chừng nào chưa có lời giải thích khác gom được các quan sát này lại thành một thể thống nhất thì vẫn sẽ có người tiếp tục ủng hộ giả thuyết này.
Tôi nghĩ lý do nghiên cứu Alzheimer giậm chân tại chỗ suốt hàng chục năm không chỉ là mô hình amyloid có khuyết tật, mà còn là một mô hình biotech cũ kỹ đang lão hóa ở quy mô lớn hơn.
Trong thời gian dài, ngành này đã đi tìm các phân tử nhỏ nhắm mục tiêu để giải quyết một vấn đề sinh học đơn lẻ, và đó không hẳn là thiếu tầm nhìn mà là do giới hạn công nghệ của thời đó.
Nhưng xử lý một bệnh mang tính dây chuyền và toàn thân như Alzheimer bằng một phân tử nhắm một đích đơn lẻ thì giống như hy vọng thay một đoạn ống sẽ giải quyết được cả hệ thống đường ống đã ăn mòn.
Sự lệch pha nền tảng đó đã chặn đường tiến bộ lâm sàng, và tôi nghĩ các phương pháp điều trị sắp tới sẽ giống quỹ đạo mà ung thư học đã đi hơn.
Trước kia người ta tìm một phân tử phổ quát để chữa ung thư, còn bây giờ hướng thực tế hơn là giải trình tự mutanome của khối u rồi thiết kế can thiệp cá nhân hóa.
Khi hệ thống thoái hóa thần kinh sụp đổ theo tuổi tác, mức độ phức tạp sinh học tương tự cũng lộ ra.
Rất khó để một phân tử nhỏ truyền thống cứu được một mạng lưới đang thất bại trên diện rộng.
Bước đột phá thực sự nhiều khả năng sẽ đến khi dòng vốn rời khỏi các pipeline đơn mục tiêu kiểu di sản này và chuyển hẳn sang programmable biological systems.