- Nghiên cứu về ngứa·basophils·ILC2s từng có lúc bị xem là ít ý nghĩa lâm sàng, nhưng đã trở thành con đường dẫn tới chất ức chế JAK và phát triển thuốc được FDA phê duyệt
- Ban đầu, translational research được hiểu như một sự chuyển giao một chiều đưa nghiên cứu tế bào·động vật sang người, và khi đó rất khó rút ra sinh học chuyên sâu từ mô người
- Sau high-throughput·single-cell sequencing, vị thế của việc kiểm chứng trên mẫu người và nghiên cứu first-in-human tăng mạnh, nhưng lời phê bình “chuột là mô hình không chắc chắn của bệnh X” cũng trở thành một kiểu tu từ làm suy yếu nghiên cứu động vật
- Trong quan sát bệnh nhân JAK1 gain-of-function, chuột được tạo ra đã tái hiện viêm da nhưng không xuất hiện hen suyễn; chỉ sau khi phơi nhiễm Alternaria alternata thì mới tăng tính cảm thụ với viêm phổi dị ứng
- JAK1 thúc đẩy viêm trong tế bào miễn dịch nhưng lại trao cho nơron cảm giác ở phổi một chương trình kháng viêm, cho thấy nếu cố định ranh giới của lĩnh vực nghiên cứu·mô hình·giả thuyết thì khám phá có thể bị hạn chế
Con đường không điển hình bắt đầu từ nghiên cứu về ngứa
- Mười năm trước, ngứa bị nhiều bác sĩ và nhà khoa học xem là một cảm giác nhỏ nhặt, và trong thời gian postdoctoral fellowship, tác giả từng nghe rằng basophils và ILC2s là những tế bào vết tích không có ý nghĩa lâm sàng
- Nghiên cứu đã xác nhận basophils và group 2 innate lymphoid cells(ILC2s) trong da người, rồi liên hệ chúng với atopic dermatitis(AD)
- AD được xem là bệnh quá phức tạp để điều trị nhắm trúng đích, nhưng sau đó phòng thí nghiệm đã công bố nghiên cứu cho thấy chất ức chế Janus kinase(JAK) tạo ra tác dụng chống ngứa đặc biệt
- Nghiên cứu này dẫn tới bằng sáng chế sử dụng mới cho ngứa, đồng thời đặt nền tảng cho thiết kế nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên liên quan đến thuốc được FDA phê duyệt đầu tiên trong nhóm cho AD và các bệnh ngứa ít được biết đến hơn
Thay đổi trong nhận thức về translational research
- Ở giai đoạn đầu sự nghiệp khoa học, NIH định nghĩa translational research thành hai nhóm
- T1: chuyển giao tri thức từ nghiên cứu cơ bản sang nghiên cứu lâm sàng
- T2: chuyển giao tri thức từ nghiên cứu lâm sàng sang thực hành điều trị thực tế
- Định nghĩa này khiến translational science dường như chỉ có giá trị như một sự chuyển giao một chiều mang đổi mới từ tế bào hoặc động vật sang con người
- Khi đó, với một số nhà nghiên cứu thiên về học thuật thuần túy, “translational” được hiểu như một từ hàm ý sự không thuần khiết, độ nghiêm ngặt thấp và thiếu hiểu biết cơ chế
- Cách đây 25 năm, trước khi xuất hiện các công nghệ như high-throughput sequencing và single-cell sequencing, rất khó khai thác chiều sâu sinh học từ mô người nguyên phát
- Càng gắn nhiều nghiên cứu trên người với nghiên cứu trên chuột, người ta càng lo rằng công trình sẽ bị xem là nghiên cứu mang tính kỹ thuật hoặc mô tả
Sự trỗi dậy của kiểm chứng trên người và phê phán mô hình động vật
- Khi các công nghệ mới xuất hiện ở vị trí trung tâm, vị thế của translational science thay đổi nhanh chóng, và trong các bài báo có ảnh hưởng lớn, việc kiểm chứng trên mẫu người gần như trở thành yêu cầu mặc định
- Nghiên cứu first-in-human trở thành một cách rất mạnh để nhanh chóng tiến lên tuyến đầu của lĩnh vực
- “biomarker” và “biobank” được dùng như những từ khóa then chốt trong hồ sơ xin tài trợ để gợi ý tầm quan trọng
- Trong phản biện của NIH, cách nói “chuột là mô hình không chắc chắn của bệnh X” trở thành một lời phê bình phổ biến nhằm làm yếu đề tài
- Cũng như từng thấy khó chịu với kiểu tu từ tiêu cực nhắm vào translational work trước đây, sau đó lại xuất hiện một kiểu tu từ tiêu cực mới xoay quanh nghiên cứu động vật
Từ quan sát bệnh nhân JAK1 đến con chuột được tạo ra một cách tình cờ
- Phòng thí nghiệm tiếp tục song song cả nghiên cứu trên chuột lẫn khám phá translational trên người
- Năm 2017, sau khi xác nhận rằng JAK1 trong nơron cảm giác là một trung gian quan trọng của ngứa, Stuart Turvey đã báo tin về biến thể germline JAK1 gain-of-function(GoF) đầu tiên được phát hiện ở bệnh nhân
- JAK1 hoạt động như con đường chính của nhiều tín hiệu cytokine trong tế bào miễn dịch
- Các bệnh nhân đó cho thấy bệnh lý viêm đa cơ quan, bao gồm các tình trạng như AD nặng, asthma và food allergy
- Ở trẻ mang biến thể JAK1 GoF, ngứa không đáp ứng ngay cả với steroid liều cao, nhưng sau khi dùng ruxolitinib đường uống ức chế JAK1/JAK2, ngứa lần đầu tiên được giảm bớt
- Quan sát trên bệnh nhân này, kết hợp với kết quả ở chuột, cho thấy JAK1 có thể là động lực quan trọng của ngứa trong hệ thần kinh bệnh nhân
Mô hình không có giả thuyết và kiểu hình không khớp
- Nhóm nghiên cứu quyết định tạo chuột biểu hiện có điều kiện đúng biến thể JAK1 được phát hiện ở bệnh nhân, nhưng không có giả thuyết rõ ràng nào
- Ban đầu họ định chỉ đưa biến thể JAK1 GoF của người vào thần kinh cảm giác, nhưng do hiểu nhầm, chuột lại được tạo ra với biến thể biểu hiện theo kiểu germline như ở bệnh nhân
- Con chuột này tự phát biểu hiện viêm da giống AD như bệnh nhân, nhưng khác với trẻ em, nó không phát triển asthma
- Phòng thí nghiệm đi tới kết luận rằng “con người là mô hình không chắc chắn của bệnh ở chuột”
- Có rất nhiều lý do để bỏ dự án vì con chuột được tạo sai, giả thuyết mơ hồ và kiểu hình không khớp, nhưng chính trong sự hỗn loạn đó, một cơ chế thần kinh-miễn dịch mới ở phổi đã lộ diện
Tương tác gene-môi trường được bộc lộ bởi dị nguyên môi trường
- Để chuột biểu hiện bệnh giống hen suyễn, cần có phơi nhiễm dị nguyên
- Một giả định được đặt ra là một trong những khác biệt quan trọng giữa chuột thí nghiệm và con người là chuột thí nghiệm gần như không tiếp xúc với dị nguyên môi trường
- Khi challenge bằng dị nguyên liên quan đến asthma là Alternaria alternata, chuột JAK1 GoF cho thấy tăng tính cảm thụ với viêm phổi dị ứng
- Kết quả này phù hợp với kịch bản kinh điển rằng gene và môi trường tương tác với nhau để tạo nên kiểu hình lâm sàng
- Không dừng lại ở đó, khi đào sâu hơn, nhóm nghiên cứu phát hiện sự khác biệt chức năng của JAK1 theo từng loại tế bào
Chức năng đối nghịch của JAK1 trong nơron cảm giác ở phổi
- Một trong những tiền đề trung tâm của miễn dịch học là để cytokine tạo hiệu ứng trên mô biểu mô hoặc mô đệm như phổi, chúng thường phụ thuộc vào JAK signaling ở downstream
- Vì ở chuột germline JAK1 GoF, tín hiệu JAK1 được tăng cường trong mọi tế bào, nên nhóm nghiên cứu đặt câu hỏi liệu tín hiệu JAK1 cường điệu ở tế bào miễn dịch có thực sự cần thiết hay không
- Để kiểm tra điều này, họ tạo ra bone marrow chimeric mice trong đó tế bào biểu mô·mô đệm mang biến thể JAK1 GoF, còn tế bào miễn dịch mang biến thể wild-type
- Kết quả trái ngược với dự đoán
- Tế bào miễn dịch không được huy động
- Hoạt hóa JAK1 ở phổi ngược lại còn ức chế việc huy động tế bào miễn dịch
- Sau khoảng một năm bối rối trong việc diễn giải kết quả, họ đi đến kết luận rằng hoạt hóa JAK1 có tính thúc đẩy viêm trong tế bào miễn dịch, nhưng lại trao cho các nơron cảm giác chi phối phổi một chương trình kháng viêm
- JAK1 còn đảm nhiệm một chức năng hoàn toàn khác trong hệ thần kinh là duy trì sự cân bằng của hệ miễn dịch
Khi lĩnh vực và định nghĩa giới hạn hướng đi của nghiên cứu
- Con đường nghiên cứu này không đi từ bench to bedside, mà bắt đầu từ quan sát trên người, rồi vô tình tạo ra bệnh ở chuột mà không có dữ liệu tiền đề trước, sau đó mới quay lại tìm cơ chế
- Ở điểm khởi đầu, không thể nói rõ đổi mới hay tác động nằm ở đâu, thậm chí kết quả sẽ xuất hiện ở cơ quan nào cũng chưa rõ
- Nghiên cứu đã vượt rất xa phạm vi grant ban đầu, và đi ngược với cách làm thường được dạy là nên tránh trong các proposal về translational research
- Thái độ không cố định các phân chia như basic vs. translational researcher, hypothesis-driven vs. exploratory, immunologist vs. neuroscientist, allergist vs. dermatologist, itch vs. inborn error of immunity đã giúp tạo ra khám phá liên ngành
- discipline, field, model là những khung khái niệm hữu ích, nhưng nếu chúng cản trở khả năng suy nghĩ rộng hơn thì cần liên tục bị phớt lờ
1 bình luận
Các ý kiến trên Hacker News
Không biết có liên kết nào để xem toàn văn không trả phí không
Nhấp vào liên kết trong bình luận ở trên cùng rồi có thể tìm bài báo bằng mã DOI
10.1016/j.cell.2024.08.006Có khả năng nơi đầu tiên, và có lẽ là nơi duy nhất, mà kỹ thuật mô được dùng đủ nhiều ở quy mô lớn không phải các lĩnh vực hào nhoáng như nuôi cấy cơ quan để cấy ghép hay thịt nuôi trong phòng thí nghiệm, mà là nuôi hàng loạt lát gan để sàng lọc độc tính dược phẩm
Ngay cả khi hoàn toàn gạt vấn đề quyền động vật sang một bên, chúng ta vẫn đang giết chuột với quá nhiều thời gian và tiền bạc, dù biết rằng chúng chỉ tạm chấp nhận được như một mô hình độc chất học
Nếu có thể lấp đầy phòng thí nghiệm bằng các bể nuôi cấy lát gan theo dòng chảy liên tục, kết quả sẽ có nhanh hơn, thời gian và chi phí giảm mạnh, và thu được kết quả chính xác hơn nhiều
Cân bằng giữa an toàn và đổi mới trong sức khỏe con người thật sự rất khó
Đây không hẳn là chỉ trích FDA, mà giống một thực tế cho thấy cả khó khăn lẫn cơ hội
Một số thực phẩm con người ăn an toàn cũng có thể độc hoặc gây hại cho chuột vì chuột phản ứng khác với các hợp chất then chốt. Ví dụ thường gặp là theobromine trong sô-cô-la, caffeine trong cà phê, capsaicin trong ớt
Cơ quan này nhỏ hơn và ít được hỗ trợ hơn rất nhiều so với các đối tượng mà họ muốn quản lý, và vấn đề cửa xoay giữa cơ quan liên bang với doanh nghiệp tư nhân cũng đã được biết đến. Nhiệm vụ tự nhiên là để một cơ quan quản lý cả thực phẩm lẫn thuốc men dường như cũng không còn hợp lý trong môi trường xã hội–chính trị hiện nay
Tiền đề thú vị đấy, nhưng trên điện thoại tôi chỉ đọc được phần màu xanh. Không biết ngứa ở đây nghĩa là gì, và có bản tóm tắt ngắn hơn không
Điểm chính của bài là: những con chuột được tạo ra để phát triển hen suyễn nếu có nền tảng di truyền giống con người lại không bị hen suyễn. Lý do là môi trường phòng thí nghiệm quá sạch nên chuột không tiếp xúc với dị nguyên; khi cho dùng dị nguyên, chúng phát triển hen suyễn như dự đoán
Trong trường hợp này, con người lại là một mô hình không ổn định cho bệnh ở chuột. Con người sống trong môi trường rất đa dạng và bẩn hơn, và tùy kiểu gen có thể tiếp xúc với các điều kiện môi trường gây ra một kiểu hình nhất định. Nếu chỉ mô hình hóa kiểu gen trong phòng thí nghiệm mà không hiểu bối cảnh môi trường đó, kiểu gen ấy có thể không cho ra kiểu hình như dự đoán
Nếu xem được toàn văn thì đây là một bài thú vị. Có nhiều nội dung thú vị và sáng suốt về việc làm nghiên cứu y sinh, và có một câu đặc biệt nổi bật, khó đoán nếu chỉ nhìn tiêu đề
Đó là đoạn: “Một cách phổ biến để làm hỏng hồ sơ xin tài trợ nghiên cứu tại tiểu ban xét duyệt của NIH là đề xuất rằng ‘chuột không phải là mô hình đáng tin cậy cho bệnh X’”. Trên thực tế, phần lớn các nhà khoa học tự tin nói rằng chuột không phải là mô hình tốt cho X hay Y đều không biết đủ nhiều về di truyền học và sinh học chuột để có thể đánh giá chủ đề phức tạp này
Vì những lý do vừa có ưu vừa có nhược, phần lớn nghiên cứu y sinh trên chuột, có lẽ hơn 90%, được thực hiện trên một dòng chuột cận huyết hoàn toàn duy nhất gọi là C57BL/6, viết tắt là B6. Hầu như tất cả chuột knockout và chuột chuyển gen đều là biến thể B6, và đây cũng là dòng được giải trình tự đầu tiên. Ưu điểm là tính đồng nhất di truyền, và nhược điểm cũng là tính đồng nhất di truyền
Như Kim nói, khi ai đó bảo “chuột không phải là mô hình đáng tin cậy cho bệnh X”, thường thì ý họ là một biểu hiện bệnh nào đó không xuất hiện ở chuột B6. Điều đó đúng, nhưng nó có thể xuất hiện, và thực tế thường xuất hiện, ở các loại chuột khác. Muốn biết chắc, cần nghiên cứu 5 đến 100 dòng chuột đa dạng, và một hoặc nhiều dòng trong số đó có thể mang bệnh đang tìm kiếm. Điều này không khác mấy so với biến dị bệnh ở người
Nhìn vào một phần bài viết của Kim, bên cạnh đó còn có một kết luận rất quan trọng, đúng nhưng không quá bất ngờ: môi trường cũng quan trọng. Nhóm nghiên cứu tạo ra chuột mang đột biến tăng chức năng JAK1; chúng phát triển viêm da giống bệnh nhân nhưng không bị hen suyễn. Nhưng khi cho tiếp xúc với Alternaria alternata, một dị nguyên liên quan đến hen suyễn, chúng trở nên nhạy cảm hơn với viêm phổi dị ứng, cuối cùng cho thấy bức tranh kinh điển rằng gen và môi trường cùng tạo nên kiểu hình lâm sàng
Ngược lại, chuột cũng có thể là mô hình không ổn định cho bệnh ở người https://www.youtube.com/watch?v=hKTV2R6TT0Y [video][31 phút]
Giả thuyết mở rộng của Weinstein thú vị và thuyết phục hơn nhiều so với bài báo này
Có thể dùng khỉ macaque làm mô hình gần hơn, nhưng vì lý do nào đó người ta phản đối