Các nhà khoa học phát hiện nguyên nhân gây lupus và khả năng đảo ngược bệnh
(news.feinberg.northwestern.edu)- Các nhà nghiên cứu từ Northwestern Medicine và Brigham and Women’s Hospital đã xác định được một khiếm khuyết phân tử thúc đẩy phản ứng miễn dịch bệnh lý trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, và một nghiên cứu trên Nature cho thấy khả năng đảo ngược căn bệnh này
- Những thay đổi phân tử trong máu của bệnh nhân lupus dẫn đến việc thiếu hoạt hóa đường tín hiệu AHR, khiến các tế bào T peripheral helper hỗ trợ tạo ra tự kháng thể tăng quá mức
- Khi đưa phân tử hoạt hóa AHR vào mẫu máu của bệnh nhân, các nhà nghiên cứu quan sát thấy các tế bào gây lupus được tái lập trình thành tế bào Th22 có thể hỗ trợ phục hồi tổn thương
- Điều trị hiện nay phụ thuộc vào ức chế miễn dịch diện rộng, có thể làm suy giảm khả năng chống nhiễm trùng và đôi khi không kiểm soát được bệnh
- Nếu việc kích hoạt đường AHR bằng các chất hoạt hóa phân tử nhỏ hoặc hạn chế interferon quá mức có thể tạo ra hiệu quả lâu dài, điều đó có thể mở đường cho các liệu pháp điều trị nhắm trúng đích hơn
Khiếm khuyết phân tử được xác nhận trong lupus
- Các nhà nghiên cứu từ Northwestern Medicine và Brigham and Women’s Hospital đã phát hiện một khiếm khuyết phân tử thúc đẩy phản ứng miễn dịch bệnh lý trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống (systemic lupus erythematosus)
- Kết quả nghiên cứu được công bố trên Nature
- Nghiên cứu cho thấy việc đảo ngược khiếm khuyết này cũng có thể giúp đảo ngược bệnh
- Lupus ảnh hưởng đến hơn 1,5 triệu người tại Mỹ và có thể gây tổn thương đe dọa tính mạng ở nhiều cơ quan như thận, não và tim
Khoảng trống mà điều trị hiện tại để lại
- Việc điều trị lupus hiện nay gần như là ức chế miễn dịch diện rộng, nên trong một số trường hợp vẫn không kiểm soát được bệnh đầy đủ
- Khi ức chế hệ miễn dịch trên diện rộng, có thể xuất hiện tác dụng phụ làm suy giảm khả năng chống lại nhiễm trùng
- Jaehyuk Choi gọi các phương pháp điều trị lupus hiện có là một “blunt instrument”, và cho rằng việc xác định được nguyên nhân có thể dẫn tới các liệu pháp tiềm năng giúp tránh các tác dụng phụ của điều trị hiện nay
Đường AHR và các tế bào gây bệnh
- Trong máu của bệnh nhân lupus xuất hiện nhiều thay đổi liên quan đến bệnh ở cấp độ phân tử
- Những thay đổi này dẫn đến sự thiếu hoạt hóa của con đường do aryl hydrocarbon receptor, tức AHR, kiểm soát
- AHR điều hòa phản ứng của tế bào với chất ô nhiễm môi trường, vi khuẩn và các chất chuyển hóa
- Khi hoạt tính AHR không đủ, các T peripheral helper cells là tế bào miễn dịch thúc đẩy bệnh sẽ tăng sinh quá mức
- T peripheral helper cells thúc đẩy việc tạo ra tự kháng thể gây bệnh
Khả năng đảo ngược quan sát được trong mẫu máu
- Để kiểm tra khả năng ứng dụng điều trị, các nhà nghiên cứu đã đưa lại phân tử hoạt hóa AHR vào mẫu máu của bệnh nhân lupus
- Xử lý này cho thấy xu hướng tái lập trình các tế bào gây lupus thành tế bào Th22
- Tế bào Th22 có thể thúc đẩy liền vết thương trong các tổn thương do bệnh tự miễn gây ra
- Choi cho biết việc kích hoạt đường AHR bằng các chất hoạt hóa phân tử nhỏ hoặc hạn chế lượng interferon cao bất thường trong máu có thể làm giảm số lượng tế bào gây bệnh
- Nếu hiệu quả được duy trì lâu dài, cách tiếp cận này có thể trở thành một liệu pháp tiềm năng
Bước tiếp theo để phát triển điều trị
- Choi, Deepak Rao và các đồng nghiệp muốn mở rộng nghiên cứu theo hướng phát triển liệu pháp mới cho bệnh nhân lupus
- Nhiệm vụ tiếp theo là tìm ra cách đưa các phân tử này vào cơ thể người một cách an toàn và hiệu quả
- Nghiên cứu được hỗ trợ bởi các khoản tài trợ từ National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Cancer Institute thuộc NIH, cùng với hỗ trợ từ Lupus Research Alliance, Burroughs Wellcome Fund, Bakewell Foundation, Leukemia and Lymphoma Society và American Cancer Society
1 bình luận
Các ý kiến trên Hacker News
Tôi được chẩn đoán mắc lupus vài năm trước, và mẹ tôi cũng mắc cùng bệnh rồi qua đời 10 năm sau đó vì biến chứng
Triệu chứng ban đầu là đau khớp dữ dội; do lúc đó đang trong giai đoạn phong tỏa vì COVID nên sinh hoạt hằng ngày rất khó khăn, nhưng tôi vẫn có thể giữ được công việc. Y học chức năng hay các loại vitamin đắt tiền không giúp ích gì; khi thử nhịn ăn dài ngày, trong 7 ngày nhịn thì cơn đau biến mất, nhưng ăn lại thì quay trở lại, khiến tôi cho rằng thức ăn gây viêm. Sau đó tôi giảm thịt xuống còn 1 lần/tuần và chủ yếu ăn rau lá sống, rồi cắt hẳn thịt và ăn nhiều rau thì trong vòng 6 tuần cơn đau biến mất. Tôi cũng dùng Benlysta vài tháng nhưng không thấy hiệu quả lớn; sau khi tiếp tục xét nghiệm máu trong 1 năm, tôi ngừng thuốc với sự đồng ý của bác sĩ, và 2 năm qua tôi ở trạng thái thuyên giảm, không đau hay viêm. Dù sao đây chỉ là trải nghiệm cá nhân
Tôi đã thử rất nhiều chế độ ăn và loại trừ thực phẩm, từ đó có danh sách những thứ có thể ăn và không thể ăn, nhưng có cảm giác cứ vài năm lại thay đổi đôi chút. Trước đây tôi không chịu được bánh mì còn đường thì ổn, nhưng trong 10 năm qua dường như đã chuyển thành hơi ngược lại
Thường có thể xét nghiệm hơn 200 loại thực phẩm phổ biến, nhưng để dấu ấn còn tồn tại thì bạn phải đã ăn chúng trong vòng 2–3 tháng gần đây. Để tiêu hóa thịt đúng cách, bạn cần ăn thịt nhiều chất béo, và cũng có thể bị dị ứng với một loại thịt cụ thể như protein vịt. Cũng cần xem đó có phải thịt hữu cơ chất lượng cao hay không; do thịt có mật độ dinh dưỡng và calo cao nên cơ thể tốn nhiều năng lượng để phân giải, và nếu có thực phẩm kích thích khác thì việc tiêu hóa thịt có thể trở thành vấn đề. Vì vậy, bỏ thịt có thể làm giảm triệu chứng, nhưng nếu loại bỏ được các thực phẩm gây nguyên nhân thật sự thì cũng có khả năng bạn vẫn ăn thịt được. Tôi cho rằng gần như chưa có nghiên cứu nghiêm túc nào về chế độ ăn
Rất tiếc khi nghe chẩn đoán lupus, nhưng thật mừng là bạn đang thuyên giảm. Vì phát ban ở mặt cùng viêm khớp/đau khớp, bác sĩ từng nghi lupus, nhưng tất cả xét nghiệm máu đều âm tính nên tôi nghĩ khoảng 98% là không phải. Đau khớp được kiểm soát khá tốt sau vài tuần dùng SSRI Fluoxetine 20mg. Mẹ tôi có MCAS, chị/em gái và dì tôi có UC, nên cảm giác như đang đi qua bãi mìn để tìm xem đây là vấn đề tự miễn nào; dù tôi có bằng tiến sĩ sinh hóa cũng vẫn vậy
Lập luận là khi hàng rào ruột bị tổn thương, protein động vật còn nguyên vẹn đi vào cơ thể, và hệ miễn dịch khi nhận diện protein động vật ngoại lai thì đồng thời cũng tấn công chính cơ thể chúng ta. Có giả thuyết rằng tiểu đường type 1, tức tiểu đường trẻ em, phát sinh vì casein trong sữa A1 khiến hệ miễn dịch tấn công tế bào beta tuyến tụy; tương quan giữa tỷ lệ tiêu thụ sữa và tỷ lệ tiểu đường type 1 trông có vẻ hợp lý. Phần Lan thường được nêu làm ví dụ
Trong y học truyền thống Ấn Độ và trí khôn của các bà có danh sách dài những thực phẩm nên ăn hoặc nên tránh tùy theo bệnh tật, thai kỳ, cho con bú, v.v., nhưng lại thiếu nghiên cứu khoa học. Sau khi có internet, mọi chuyện còn tệ hơn vì ai cũng đang bán một thứ gì đó
Nhóm nghiên cứu này đã trình bày tóm tắt tại ACR vào mùa thu trước, và thật vui khi giờ đây nó đã thành bài báo: https://acrabstracts.org/abstract/cxcl13-t-cell-differentiat...
Việc được đăng trên Nature là đáng chúc mừng, nhưng cần thận trọng khi phấn khích đến mức này với một bài báo khoa học cơ bản được giới thiệu qua thông cáo báo chí của trường đại học. Đọc kỹ thì có vẻ họ chỉ quan sát biểu hiện CXCL13 trong máu và sự giảm biểu hiện interferon type I ở một số ít bệnh nhân, nhóm đối chứng và nuôi cấy tế bào, nên mức độ chỉ là gợi ý hướng nghiên cứu tiếp theo. CXCL13 vốn đã từng được đề xuất làm biomarker ứng viên cho viêm khớp dạng thấp từ nửa thập kỷ trước, nhưng về mặt lâm sàng thì khá im ắng; cũng chưa rõ nó là nguyên nhân hay là hệ quả của viêm mạn tính. Lupus khó ở chỗ mức độ nặng, biểu hiện lâm sàng và biomarker rất đa dạng, và thực tế hiện nay là loại thuốc tốt dùng nền tảng cho gần như mọi người vẫn là một thuốc chống sốt rét cũ. Nếu quan tâm, có thể xem thêm anifrolumab, belimumab, voclosporin và cả các liệu pháp CAR T mới hơn, nhưng cần phân biệt phạm vi triệu chứng mà từng nghiên cứu xử lý, như da, khớp, thận, v.v.
Trong khi cơ thể là một hệ thống có hàng nghìn tỷ tế bào, và trong mỗi tế bào lại có hàng nghìn tỷ phân tử, nên rất khó giải thích bằng một mô hình bugi đơn giản. Tôi dè dặt trước việc những bài như thế này được tiếp nhận theo kiểu “nguyên nhân là cái này” rồi nhận được bài trên Nature và những lời tán dương. Không phải lỗi của các tác giả, và các mô hình đơn giản cũng giúp tiến từng bước, nhưng cuối cùng chúng ta cần thực sự suy nghĩ về R&D ở bức tranh lớn, chứ không chỉ giải thích kiểu vẫy tay cho qua
Liệu pháp tiềm năng là protein JUN chặn con đường mà IFN làm tăng CXCL13 một cách bệnh lý. Nếu trong giai đoạn cấp có thể tự sản xuất/đưa JUN vào để giảm đợt nặng, thì có thể thử nghiệm như một thuốc điều trị. Chẩn đoán/điều trị gen bền vững hơn có thể đi theo hướng xác định các gen bị rối loạn điều hòa trong con đường này và đưa vào gen tạo JUN. Tuy nhiên, nếu JUN không giải quyết được rối loạn điều hòa IFN căn bản thì triển vọng sẽ hạn chế
Theo tôi hiểu, nếu biết mục tiêu thụ thể phù hợp thì bản thân việc thiết kế kháng thể tương đối dễ hơn
Các bệnh tự miễn bao gồm lupus về bản chất gần như là một hộp đen, và việc phát triển thuốc điều trị trong lĩnh vực này đặc biệt khó
Vì vậy đây là tin tốt, và hy vọng các công ty dược phẩm cũng như công ty công nghệ sinh học sẽ đầu tư thêm nguồn lực để chuyển kết quả nghiên cứu thành phương pháp điều trị thực tế. Tôi chưa đọc bài báo nên không biết liệu có thể khái quát hóa sang các bệnh tự miễn khác hay không, nhưng các bệnh tự miễn có xu hướng xuất hiện thành cụm, gợi ý khả năng có cơ chế chung
AhR đã được biết đến từ lâu nhưng vẫn là một đối tượng khá bí ẩn cho đến khi có những đột phá gần đây. Năm 2022, chất ức chế AhR tapinarof được ra mắt dưới tên VTAMA, và cho đến nay thuộc nhóm hiệu quả nhất trong điều trị vảy nến, đồng thời cũng độc đáo ở khả năng có thể tạo ra thuyên giảm kéo dài. Trong thử nghiệm lâm sàng chính, thời gian thuyên giảm trung bình của những bệnh nhân ngừng dùng sau 1 năm là 4 tháng, điều hiếm có tiền lệ với thuốc bôi ngoài da trị vảy nến. Việc chặn AhR cũng cho thấy tiềm năng trong điều trị đa xơ cứng https://newsroom.uvahealth.com/2023/02/15/multiple-sclerosis.... Trong các bài báo kiểu này, “nguyên nhân” thường không phải là điểm khởi đầu thực sự, mà là cytokine hoặc protein đặc hiệu với bệnh hơn so với các đích thuốc hiện có; phát hiện về lupus lần này cũng là tìm ra một sự mất cân bằng có thể điều chỉnh, còn yếu tố ban đầu kích hoạt sự mất cân bằng đó thì vẫn chưa biết. Với vảy nến, có vẻ các tác nhân gây bệnh như liên cầu khuẩn có thể là sự kiện ban đầu đẩy hệ miễn dịch vào vòng xoáy tự miễn, và cơ chế tế bào T nhớ cư trú mô (TRM) gây mạn tính hóa đã được xác nhận
Nhiều phương pháp điều trị rốt cuộc có vẻ gần với việc “hạ thấp hệ miễn dịch”. Sẽ tốt nếu các biến chứng sức khỏe tâm thần bắt nguồn từ tự miễn cũng được nghiên cứu rộng hơn, và biết đâu có thể tìm ra điều gì đó
Các điều trị hiện nay đã xuống tới mức kinase, tức chỉ cách yếu tố phiên mã gene một bước. Thực ra mức độ hiểu biết về cơ chế của các bệnh tự miễn phức tạp đáng kinh ngạc
Cần theo dõi xem mọi chuyện sẽ phát triển ra sao
Một phía của bài viết nói rằng nếu việc kích hoạt đường truyền AHR không đủ, tế bào T hỗ trợ ngoại vi — loại tế bào miễn dịch thúc đẩy bệnh — sẽ trở nên quá nhiều; và nếu đưa các phân tử kích hoạt AHR trở lại vào mẫu máu của bệnh nhân lupus, có thể tái lập trình chúng thành tế bào Th22, giúp chữa lành vết thương
Bài cũng nói rằng bật đường truyền AHR bằng chất hoạt hóa phân tử nhỏ, hoặc hạn chế lượng interferon bệnh lý quá cao trong máu, có thể giảm số lượng tế bào gây bệnh. Mặt khác, khi tìm kiếm về kích hoạt AHR thì nội dung liên quan đến ung thư cũng xuất hiện ngay: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10570930/. Ở đây giải thích rằng kích hoạt AHR thúc đẩy các đặc tính ác tính của tế bào khối u và ức chế đáp ứng miễn dịch chống khối u. Sự phức tạp của cơ thể con người và mức độ thiếu hiểu biết đôi khi khiến tôi nhớ đến những codebase mình từng xử lý. Nếu đào sâu thêm các bài báo liên quan đến AHR, cũng thấy những nội dung như https://www.nature.com/articles/s41423-020-00585-5 trông giống một mối liên hệ hệ vi sinh đường ruột → AHR → u nguyên bào thần kinh đệm
Nếu kích hoạt AHR quá nhiều, đáp ứng miễn dịch bị ức chế khiến tế bào miễn dịch không loại bỏ được tế bào ung thư, dẫn đến ung thư tăng sinh; còn nếu quá ít thì có thể dẫn đến trạng thái tự miễn. Thật sự rất giống một codebase lớn lộn xộn với nhiều chồng lấn ngầm và hiệu ứng toàn cục
Thật thú vị khi ligand chính của AhR là hydrocarbon thơm đa vòng (PAH), và việc kích hoạt thụ thể AhR lại cải thiện các dấu ấn của lupus
PAH là các chất gây ung thư thường xuất hiện từ vật chất hữu cơ bị đốt cháy như khói, hắc ín, than hóa. Ngược lại, AhR cũng được kích hoạt bởi nhiều polyphenol có nhiều trong thực phẩm thực vật. Vậy liệu lupus và vảy nến có thể là bệnh của sự dư dả, liên quan đến thực phẩm chế biến ít polyphenol và mức phơi nhiễm giảm với các phụ phẩm khói trong môi trường không?
Nhìn chung các bệnh tự miễn có thể nặng hơn hoặc phổ biến hơn ở những nước nơi trẻ em lớn lên trong môi trường sạch sẽ. Với dị ứng thì đã có thảo luận tương tự, và tôi nghĩ nó có một mức độ đáng tin nhất định
Tôi tự hỏi liệu phát hiện này có giúp hiểu rõ hơn về ME/CFS hay không
Sinh thiết da bằng punch biopsy xác nhận số lượng sợi giảm; có thể không áp dụng cho tất cả mọi người, nhưng bệnh lý thần kinh sợi nhỏ bị chẩn đoán thiếu rất nhiều. Người đó là nhà hóa học, đã hồi phục mọi triệu chứng nhờ pirenzepine, và tôi nhớ bác sĩ đã ngạc nhiên khi thấy sợi thần kinh mọc lại trong lần sinh thiết da sau đó. WinSanTor đang thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 một loại kem có hoạt chất chính là pirenzepine, nhắm vào bệnh tiểu đường, nhưng có vẻ cũng tác động lên sợi thần kinh nhỏ. Vì sợi thần kinh nhỏ điều hòa rất nhiều thứ, nên nếu có các triệu chứng bất thường không giải thích được thì rất đáng để xem xét
Các bệnh này đều là bệnh của tế bào, và chúng ta đang bước vào thời kỳ hoàng kim của khoa học tế bào miễn dịch. Hướng đi là tìm ra tế bào miễn dịch nào gây bệnh và làm thế nào để đưa chúng trở lại bình thường. Ở đây đã xác định được sự mất cân bằng tế bào T, một protein cụ thể điều chỉnh sự mất cân bằng đó, và interferon cản trở tác dụng của protein ấy, nên có thể nhắm mục tiêu theo nhiều cách và tiến hành nhiều thử nghiệm lâm sàng khác nhau
Có vẻ không chỉ là vấn đề CD4 giảm và CD8 tăng như ở đây, mà liên quan đến nhiều bất thường kiểu các tế bào kiệt sức vì thiếu năng lượng bị mắc kẹt trong chế độ hoạt động “có nhiễm trùng ở gần đây”. Điều này có thể giúp giảm các triệu chứng do mất cân bằng, nên khi các chi tiết được làm rõ thì đáng để thử nghiệm
Nếu để lâu không điều trị, tùy theo điều kiện di truyền và cách cơ thể thích nghi, liệu nó có thể dẫn đến bệnh Alzheimer, đa xơ cứng, ALS hay không. Có lẽ không ai theo dõi trong khung thời gian 30 năm, nhưng việc xử lý trước tình trạng thiếu B1/B2/B3 mạn tính ở mô có vẻ ít rủi ro. Theo đoạn trích dẫn, triệu chứng ban đầu của bệnh beriberi do thiếu thiamine là rối loạn thần kinh tự chủ, bao gồm nhiều rối loạn chức năng hệ thần kinh tự chủ như POTS, IST, ngất do phản xạ phế vị-mạch, rối loạn thần kinh tự chủ do sa van hai lá. Một giả thuyết được đưa ra để giải thích vì sao nhiều chẩn đoán lại liên quan đến rối loạn thần kinh tự chủ là hiệu suất oxy hóa suy giảm do suy dinh dưỡng thừa calo, tức tình trạng giả thiếu oxy, và sự sụp đổ điều hòa thần kinh tự chủ thông qua hệ viền và thân não
Nhìn từ bên ngoài, lĩnh vực này vẫn có vẻ rất poorly understood
HLA-B27 có liên quan trực tiếp đến nhiều bệnh tự miễn, bao gồm lupus
Tôi hy vọng nghiên cứu này sẽ được mở rộng sang các bệnh liên quan đến HLA-B27 như vảy nến, viêm khớp vảy nến, viêm cột sống dính khớp
Tôi đã hỏi AI về mối quan hệ giữa sự tạo AhR trong cơ thể và thực phẩm, và glucosinolate có vẻ là hợp chất then chốt
Tôi tò mò liệu có ai đã thử thực phẩm bổ sung Sulforaphane Glucosinolate chưa. Theo câu trả lời, bản thân AhR không có trong thực phẩm, nhưng có những thực phẩm chứa các hợp chất tự nhiên kích hoạt hoặc điều hòa AhR. Rau họ cải gồm bông cải xanh, cải Brussels, bắp cải, súp lơ, cải kale; nhóm quả mọng và trái cây gồm việt quất, dâu tây, mâm xôi đen, nho. Gia vị và thảo mộc gồm nghệ, tỏi, gừng; các loại đậu gồm đậu nành và đậu đen; hạt và quả hạch gồm óc chó và hạt lanh; đồ uống gồm trà xanh, rượu vang đỏ, cà phê; ngoài ra dầu ô liu extra virgin và sô-cô-la đen được cho là chứa các hợp chất điều hòa AhR
Cây họ cà rất phổ biến trong chế độ ăn có thể bắt chước các triệu chứng lupus
Khi chẩn đoán nguyên nhân lupus, cần loại trừ những nhạy cảm thực phẩm như vậy
Theo những gì tôi đọc, thực ra không có bằng chứng như vậy