Nguyên nhân gốc rễ của Alzheimer có thể là sự tích tụ chất béo trong tế bào não, theo nghiên cứu

Nghiên cứu cho thấy nguyên nhân gốc rễ của Alzheimer có thể là sự tích tụ chất béo trong tế bào não

• Một nhóm gồm các nhà thần kinh học, chuyên gia tế bào gốc và nhà sinh học phân tử thuộc Trường Y Đại học Stanford đã tìm thấy bằng chứng cho thấy sự tích tụ chất béo trong tế bào não có thể là nguyên nhân gốc rễ của bệnh Alzheimer.
• Nghiên cứu này được công bố trên tạp chí Nature, trong khi các nghiên cứu trước đó cho rằng bệnh Alzheimer phát sinh do sự tích tụ beta-amyloid phát triển giữa các tế bào thần kinh.
• Nhóm nghiên cứu tập trung vào chức năng của gene APOE, vốn được biết là mã hóa một protein tham gia vận chuyển các giọt lipid vào tế bào não.

Phương pháp nghiên cứu và phát hiện

• Nhóm nghiên cứu đặt câu hỏi liệu các biến thể của gene APOE có tạo ra sự khác biệt về nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer hay không, và đã thực hiện một số thí nghiệm.
• Trong thí nghiệm đầu tiên, họ sử dụng giải trình tự RNA đơn bào để xác định các protein trong tế bào thần kinh thử nghiệm, rồi áp dụng phương pháp này vào các mẫu mô của những người đã tử vong vì bệnh Alzheimer.
• Trong não của những người mang gene APOE4, họ phát hiện nhiều tế bào miễn dịch hơn với loại enzyme có chức năng di chuyển các giọt lipid vào tế bào não.
• Trong một thí nghiệm khác, khi áp dụng amyloid lên tế bào não của những người mang biến thể APOE4 hoặc APOE3, họ phát hiện các tế bào tích tụ nhiều chất béo hơn.

Ý nghĩa của kết quả nghiên cứu

• Các nhà nghiên cứu đưa ra kết quả cho thấy sự tích tụ amyloid trong não kích hoạt quá trình đẩy chất béo vào tế bào não, từ đó dẫn đến bệnh Alzheimer.

Ý kiến của GN⁺

• Nghiên cứu này có thể đóng góp quan trọng cho việc phát triển các phương pháp điều trị mới cho bệnh Alzheimer. Các liệu pháp hiện nay chủ yếu tập trung vào việc giảm sự tích tụ của beta-amyloid và protein tau, nhưng nghiên cứu này đưa ra một mục tiêu mới là sự tích tụ chất béo.
• Xét đến tính phức tạp của bệnh Alzheimer, vẫn chưa chắc chắn liệu các liệu pháp chỉ tập trung vào một nguyên nhân đơn lẻ có hiệu quả hay không. Có thể cần một cách tiếp cận đa chiều, xử lý đồng thời nhiều nguyên nhân và đặc điểm bệnh lý.
• Nghiên cứu này cũng có thể ảnh hưởng đến chẩn đoán sớm và phòng ngừa bệnh Alzheimer. Nếu hiểu được xu hướng tích tụ chất béo theo các biến thể gene APOE, điều đó có thể mở ra khả năng nhận diện sớm và can thiệp với những cá nhân có nguy cơ cao.
• Một dự án hoặc sản phẩm khác có chức năng tương tự là PET scan dùng công nghệ chụp ảnh não để trực quan hóa sự tích tụ của amyloid và protein tau. Công nghệ này hiện được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán bệnh Alzheimer.
• Một điểm cần cân nhắc khi áp dụng công nghệ này là cần phát triển các biomarker hoặc kỹ thuật hình ảnh mới có thể đo lường và theo dõi chính xác sự tích tụ chất béo. Lợi ích có thể đạt được khi lựa chọn công nghệ này là phát hiện các mục tiêu điều trị mới cho bệnh Alzheimer và cải thiện độ chính xác của chẩn đoán sớm.

[GN⁺]

Ý kiến trên Hacker News

• Với tư cách là một cựu nhà nghiên cứu Alzheimer, đây thực sự là chuyện lớn. Nó liên kết nhiều manh mối như nguy cơ APOE, tế bào vi thần kinh đệm, và đưa ra một lý thuyết khá thuyết phục
  Các phòng thí nghiệm trên khắp thế giới hẳn đang thức khuya để tìm cách biến điều này thành đích nhắm thuốc

  • Tôi tò mò về suy nghĩ đối với CYP21A2
    Tôi đã nghiên cứu những người có chức năng tuyến thượng thận không điển hình do chỉ có một CYP21A2 hoạt động; trong DNA của họ cũng có tất cả các biến thể di truyền liên quan đến Alzheimer, và một số biến thể trong trường hợp này lại có lợi. Khi hỏi phả hệ của các gia đình có một CYP21A2, tôi vẫn chưa từng nghe nói có tổ tiên nào chết vì Alzheimer, nhưng các thành viên gia đình có hai CYP21A2 bình thường và các yếu tố di truyền Alzheimer điển hình khác thì đã mắc Alzheimer. Trường hợp có ba CYP21A2 thì hầu như luôn phát triển Alzheimer, đồng thời kèm tăng cortisol máu
    Tăng cortisol máu không triệu chứng từ lâu đã được liên hệ với Alzheimer. Thiếu hụt CYP21A2 và tỷ lệ mắc Alzheimer thấp hầu như không được bàn đến; người ta chỉ biết đại khái rằng nó liên quan đến giảm cortisol máu không triệu chứng chứ không phải tăng cortisol máu không triệu chứng
    Tất cả các biện pháp phòng ngừa sớm gián tiếp đã biết đối với Alzheimer đều có kết quả là dịch chuyển từ tăng cortisol máu không triệu chứng sang phía giảm cortisol máu không triệu chứng. Đây không phải lĩnh vực tôi vốn định nghiên cứu, nhưng mô hình này khá thú vị nên tôi muốn nghe ý kiến
  • Tôi tự hỏi liệu nhịn ăn chỉ uống nước có phải là một phương pháp tốt, hoặc thậm chí cần thiết, để ngăn Alzheimer hay thậm chí đảo ngược bệnh hay không
    Các chế độ ăn chống viêm như ketogenic được cho là có lợi trong việc giảm viêm, vốn được biết là một trong khoảng 5 nguyên nhân gốc rễ của Alzheimer. Nhịn ăn bằng nước không chỉ hạ viêm xuống mức thấp nhất có thể mà còn buộc cơ thể sử dụng nhiều dự trữ mỡ hơn; nhưng tôi không biết liệu điều đó có bao gồm cả tích tụ mỡ trong não hay không
  • Tôi tò mò đó là loại chất béo nào. Liệu có phải thứ có thể tránh được nếu không ăn quá nhiều chất béo?
  • Có thể đây là một câu hỏi ngớ ngẩn, nhưng tôi tự hỏi vì sao nó không được phát hiện sớm hơn trong khám nghiệm mô não

• Kết quả này chẳng phải củng cố giả thuyết rằng Alzheimer có liên quan mật thiết đến tình trạng kháng insulin trong não sao? Ý là thứ mà một số người gọi là tiểu đường type 3
  Hỏi vậy vì một trong những đặc điểm của kháng insulin là sự hiện diện của các giọt lipid gần ty thể [0]
  [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

  • Có một nghịch lý thú vị: so với người trưởng thành khỏe mạnh, lượng dự trữ giọt lipid trong cơ gần ty thể tăng lên ở: 1) người béo phì, 2) bệnh nhân tiểu đường type 2, 3) người tập luyện sức bền
    Nhưng mục 3 lại phòng ngừa rất mạnh mục 1 và 2. Cách giải thích mà tôi thấy thuyết phục nhất là khác biệt cốt lõi nằm ở lý do vì sao các giọt lipid tích tụ [1]
    [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
  • Các vấn đề về giấc ngủ (như ngưng thở khi ngủ) ảnh hưởng đến kháng insulin và tăng cân. Điều này cũng khớp với các bằng chứng khác cho thấy thiếu ngủ có tương quan với Alzheimer
    Vì vậy, sự tích tụ chất béo cũng có thể liên kết qua những con đường khác
  • Các tác giả suy đoán như sau [1]:

    Một báo cáo gần đây cho thấy các tác nhân kích hoạt miễn dịch bẩm sinh (ví dụ Escherichia coli và Salmonella) gây hình thành LD trong đại thực bào ngoại vi như một phần của cơ chế phòng vệ kháng khuẩn được bảo tồn trong tiến hóa, trong đó các LD được phủ những protein kháng khuẩn như cathelicidin (CAMP) tiêu diệt vi khuẩn8. Chúng tôi suy đoán rằng một chương trình tương tự có thể được kích hoạt trong vi tế bào đệm của người khi tiếp xúc với Aβ, LPS và các tác nhân hoạt hóa miễn dịch bẩm sinh khác, qua đó phá vỡ cân bằng nội môi của não. Các tập hợp protein được tìm thấy trong những bệnh thoái hóa thần kinh khác có thể kích hoạt trạng thái LDAM. Ví dụ, alpha-synuclein gắn với TLR2 và TLR5 gây hoạt hóa inflammasome NLRP3 ở vi tế bào đệm, đây là một dấu hiệu chung thấy ở LDAM36. Do gần đây chúng tôi xác định rằng LDAM xuất hiện nhiều trong não chuột già, LDAM cũng có thể được kích hoạt bởi các tập hợp protein và tác nhân hoạt hóa miễn dịch bẩm sinh chưa được biết đến, tích lũy theo tuổi tác. Điều thú vị là con đường được làm giàu nhiều nhất trong các iMG chứa LD ở người là “lão hóa tế bào”, tương tự các “đại thực bào bọt” chứa nhiều lipid trong xơ vữa động mạch, vốn có kiểu hình lão hóa và là tác nhân thúc đẩy bệnh lý37. Có lẽ trong quá trình lão hóa tự nhiên của nhiều cơ quan, các đại thực bào cư trú trong mô tích tụ LD đại diện cho một lớp tế bào dòng tủy lão hóa nói chung, là tác nhân thúc đẩy viêm mô.
    Nguyên nhân có thể có nhiều loại, và cũng có thể có nhiều con đường dẫn đến trạng thái này
    [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

  • Nếu giả thuyết đó được củng cố, tôi tò mò bước tiếp theo sẽ là gì. Ngoài những điều cơ bản như chế độ ăn, tập luyện, giấc ngủ thì còn có việc gì có thể làm không?
  • Hiện tôi đang dùng berberine
    Nhiều nghiên cứu cho thấy berberine có thể làm giảm đáng kể đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường type 2. Có vẻ nó tác động qua nhiều cơ chế, và có thể giúp insulin — hormone làm giảm đường huyết — hoạt động tốt hơn bằng cách giảm kháng insulin

• Cần diễn giải tóm tắt nghiên cứu này một cách thận trọng
  Trong các bình luận bình duyệt bài báo trên PubPeer có nêu một số vấn đề về phân tích khiến kết quả trở nên đáng nghi:
  https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • Nhóm đối chứng trong hai biểu đồ đầu trông có vẻ giống nhau, và điểm này đã được chỉ ra [0]
    Tuy nhiên, đó cũng có thể là nhóm đối chứng vốn dĩ phải giống nhau. Có lẽ các tác giả chỉ cần trình bày rõ hơn vì sao có thể dùng cùng một nhóm đối chứng để so sánh hai tập kết quả khác nhau
    [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

• Tôi nghĩ nên đổi tiêu đề thành kiểu “Mối liên hệ giữa chất béo trong tế bào não và Alzheimer có thể mở đường cho phương pháp điều trị mới”
  Ngoài ra đây là bài báo gốc trên Nature có thể dẫn link: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

• Vậy có phải đây là lý do nhịn ăn đôi khi trông như một giải pháp không?
  Nói đơn giản, ít calo hơn nghĩa là ít chất béo hơn, còn dư thừa calo nghĩa là nhiều chất béo hơn?

  • Lý do nhịn ăn trông như một giải pháp là vì khi ở trạng thái nhịn ăn, cơ thể không cần tạo insulin. Cần insulin để đẩy chất béo vào trong tế bào
    Tuyến tụy được nghỉ, và nếu có một kỳ nghỉ dài không insulin thì độ nhạy có thể được cải thiện
  • Theo bài báo trên Nature, đây là một cơ chế của hệ miễn dịch, trong đó một số hạt “chất béo” cụ thể được cho là giúp ngăn chặn vi sinh vật xâm nhập
    Vì vậy lúc bắt đầu có bao nhiêu mỡ không quan trọng lắm. Không thể dễ dàng làm giảm khả năng hoạt động của hệ miễn dịch, và ngay cả nếu bằng cách nào đó chặn được phản ứng miễn dịch cụ thể này, hoàn toàn không rõ kết quả là sa sút trí tuệ sẽ tăng hay giảm
  • Ngoài giảm cân, nhịn ăn còn có thể làm giảm vi tế bào đệm đã hoạt hóa trong não, và vì nghiên cứu có nhắc đến vi tế bào đệm nên điều này có thể đóng vai trò nào đó ở đây
  • Cách diễn đạt nên được trau chuốt hơn. Nhịn ăn được cho là có ích nhờ tự thực, và có vẻ không hoàn toàn cùng ngữ cảnh với nghiên cứu này
    Theo tôi biết, tự thực cũng loại bỏ cả protein

• Chất tương tự GLP-1 có thể hữu ích. Chúng có thể vượt qua hàng rào máu-não và kích thích các thụ thể GLP-1 trong não [1]
  Cũng có nghiên cứu cho thấy cải thiện triệu chứng bệnh Alzheimer [2]
  [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
  [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

  • GLP-1 chắc chắn vượt qua hàng rào máu-não. Nó tác động lên hệ thần kinh trung ương GABAergic khiến bạn không thấy đói, và hoạt động bằng cách khiến bạn ăn ít hơn rồi giảm cân
    Nó không có tác dụng độc lập làm cơ thể thon gọn hơn. Nếu ý cơ bản là nên giảm cân thì tôi đồng ý

• Dì tôi bắt đầu có triệu chứng Alzheimer, và ông tôi cũng qua đời vì Alzheimer. Có việc gì có thể làm để phòng ngừa hoặc làm chậm căn bệnh này không?

  • Không chắc chắn, nhưng có một khả năng
    Cha tôi qua đời vì sa sút trí tuệ, và đó là chẩn đoán tốt nhất mà ông nhận được. Ông không chịu chụp MRI
    Tình trạng răng của ông rất tệ và nhiễm trùng cũng nặng. Có mối liên hệ giữa vệ sinh răng miệng kém và Alzheimer
    https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
    Nếu biết điều này sớm hơn, tôi đã thúc giục mạnh hơn để ông nhổ những chiếc răng hỏng và dùng máy tăm nước. Tôi lo rằng cha mình có thể đã qua đời vì một căn bệnh có thể phòng tránh được
  • Trước hết nên biết liệu có khuynh hướng di truyền hay không. Theo tôi biết, hầu hết các xét nghiệm DNA thương mại đều kiểm tra biến thể APOE4
    Sau đó tôi sẽ đọc nghiên cứu của Dr. Dale Bredesen. Ông đã lập bản đồ tất cả các yếu tố nền có thể dẫn đến Alzheimer, và nghiên cứu cách xét nghiệm cũng như điều trị các dấu ấn liên quan đến bệnh này
    Theo ông, bệnh Alzheimer giống như một mái nhà đầy lỗ thủng, cần kiểm tra và xử lý từng lỗ để nó không bị dột
  • Tương tự ASCVD, Alzheimer cũng mất hàng chục năm mới biểu hiện, và những điều truyền thống được xem là lối sống lành mạnh sẽ giúp trì hoãn hoặc phòng ngừa. Chẳng hạn như chế độ ăn, giấc ngủ, vận động
    Đáng tiếc là nếu triệu chứng đã bắt đầu xuất hiện thì bệnh đã ở giai đoạn khá muộn
  • Leqembi là thuốc điều chỉnh bệnh duy nhất được FDA phê duyệt. Cũng có vài thuốc khác làm chậm tiến triển sa sút trí tuệ khoảng 6 tháng
  • Vài năm trước tôi từng đọc một bài báo nói rằng trong khám nghiệm tử thi, người ta tìm thấy dấu vết Alzheimer đã được “sửa chữa” ở những người duy trì hoạt động tinh thần tích cực
    Theo trải nghiệm cá nhân, những người trong gia đình tôi mắc Alzheimer đều đã ngừng các hoạt động sử dụng trí óc sâu trước khi phát bệnh. Tất nhiên không phải thuốc chữa bách bệnh, nhưng tôi chia sẻ vậy

• Một giả thuyết khác là Alzheimer xuất hiện khi não trở nên kháng insulin. Một số nhà nghiên cứu thậm chí còn cho rằng nên gọi Alzheimer là tiểu đường type 3

• Sự xâm nhập của tế bào mỡ xảy ra khi ổ tế bào gốc không chuyển đổi hoàn toàn thành các tế bào cuối như tế bào thần kinh đệm hoặc neuron
  Nếu vậy, điều đó gợi ý rằng TZD có thể hiệu quả trong việc thúc đẩy biệt hóa đúng hướng