Các nhà nghiên cứu phát hiện công tắc ‘bật/tắt’ kiểm soát di căn ung thư vú ở chuột
(news.stanford.edu)- Trong bối cảnh hơn 80% một số ca ung thư vú tiến triển không đáp ứng với liệu pháp miễn dịch hoặc sau đó xuất hiện di căn, nhóm nghiên cứu từ Stanford University và Arc Institute đã xác định ENPP1 là protein then chốt phân định đáp ứng điều trị và di căn
- ENPP1 phân hủy tín hiệu nguy hiểm cGAMP được tạo ra khi DNA bị tổn thương, qua đó chặn phản ứng miễn dịch của con đường STING và duy trì khối u ở trạng thái “lạnh” với ít tế bào T xâm nhập
- Trong dữ liệu I-SPY 2 Trial, mức ENPP1 tại thời điểm chẩn đoán càng cao thì đáp ứng với pembrolizumab càng thấp và khả năng di căn càng lớn; ở nhóm bệnh nhân có mức thấp, đáp ứng cao và không có di căn
- Trong nghiên cứu trên chuột, việc loại bỏ hoàn toàn ENPP1 hoặc chỉ loại bỏ khả năng phân hủy cGAMP đều làm giảm sự phát triển khối u và di căn, và hiệu ứng này gắn với việc ức chế con đường STING
- Mức ENPP1 có thể trở thành chỉ dấu giúp lựa chọn điều trị ung thư vú chính xác hơn, và các chất ức chế ENPP1 đang được phát triển lâm sàng có khả năng nâng cao hiệu quả của liệu pháp miễn dịch hiện có
ENPP1 cùng lúc chi phối kháng điều trị và di căn
- Nhóm nghiên cứu từ Stanford University và Arc Institute công bố kết quả cho thấy protein ENPP1 điều khiển khả năng kháng liệu pháp miễn dịch và di căn của ung thư vú
- Nghiên cứu được đăng tải trên Proceedings of the National Academy of Sciences vào ngày 20 tháng 12
- ENPP1 không chỉ được tạo ra trong tế bào ung thư mà còn trong các tế bào khỏe mạnh ở bên trong và xung quanh khối u
- Khi bệnh nhân có mức ENPP1 cao, tình trạng kháng liệu pháp miễn dịch và di căn về sau cùng xuất hiện; chỉ số này có thể được dùng để dự đoán đáp ứng với điều trị hiện tại và phát triển các liệu pháp miễn dịch hiệu quả hơn
Con đường STING biến khối u lạnh thành nóng
- Các liệu pháp miễn dịch như pembrolizumab (Keytruda) hoạt động bằng cách ngăn tương tác ức chế miễn dịch giữa tế bào ung thư và tế bào T
- Để điều trị có hiệu quả, tế bào T phải xâm nhập được vào trong khối u
- Các khối u “nóng” có tế bào T xâm nhập, như melanoma và một số ung thư phổi, có thể là đối tượng phù hợp cho liệu pháp miễn dịch
- Nhiều khối u như ung thư vú và ung thư tuyến tụy là khối u “lạnh”, thiếu sự xâm nhập của tế bào T
- Khi tế bào trở thành ung thư và xuất hiện tổn thương DNA, cGAMP được tạo ra; nếu cGAMP được duy trì, nó có thể kích hoạt phản ứng miễn dịch thông qua con đường STING
- ENPP1 phân hủy tín hiệu nguy hiểm cGAMP đi ra ngoài tế bào, khiến khối u tiếp tục ở trạng thái lạnh
Mức ENPP1 và đáp ứng pembrolizumab phân hóa rõ rệt trong dữ liệu bệnh nhân
- Nhóm nghiên cứu đã hợp tác với Hani Goodarzi và Laura Van’t Veer của University of California, San Francisco để phân tích dữ liệu từ I-SPY 2 Trial
- Do mức ENPP1 vốn khác nhau một cách tự nhiên giữa từng cá nhân, họ so sánh mức ENPP1 tại thời điểm chẩn đoán với đáp ứng đối với pembrolizumab
- Kết quả phân hóa rất rõ theo mức ENPP1
- Bệnh nhân có mức ENPP1 cao có đáp ứng thấp với pembrolizumab và nguy cơ di căn cao hơn
- Bệnh nhân có mức ENPP1 thấp có đáp ứng cao với pembrolizumab và không xuất hiện di căn
- ENPP1 được cho thấy là một chỉ dấu không chỉ dự đoán đáp ứng liệu pháp miễn dịch mà còn cả khả năng tái phát
Chức năng công tắc được xác nhận qua nghiên cứu trên chuột
- Sau dữ liệu bệnh nhân, nhóm nghiên cứu nhận định ENPP1 quan trọng không chỉ với khối u nguyên phát mà còn với di căn
- Phạm vi phân tích không dừng ở tế bào ung thư mà còn bao gồm các tế bào khỏe mạnh xung quanh khối u
- Trong nghiên cứu trên chuột, hai cách can thiệp cho kết quả cùng chiều
- Loại bỏ hoàn toàn ENPP1
- Chỉ loại bỏ khả năng phân hủy cGAMP của ENPP1
- Trong cả hai trường hợp, sự phát triển khối u và di căn đều giảm ở cả tế bào bình thường lẫn tế bào ung thư
- Hiệu ứng này liên hệ trực tiếp với việc ức chế con đường STING
Lựa chọn điều trị và tiềm năng của chất ức chế ENPP1
- Con đường miễn dịch là một phản ứng dây chuyền gồm nhiều tín hiệu nối tiếp nhau, và ENPP1 hoạt động như một con đập lớn chặn tín hiệu ở thượng nguồn của dòng chảy đó
- Mức ENPP1 có thể được dùng để đánh giá liệu pháp nào phù hợp với bệnh nhân ung thư vú
- Thuốc ức chế ENPP1 có thể giúp các phương pháp điều trị hiện có hiệu quả hơn, và nhiều chất ức chế ENPP1 đã ở giai đoạn phát triển lâm sàng
- Nghiên cứu lần này tập trung vào ung thư vú, nhưng ENPP1 cũng có thể giữ vai trò quan trọng ở các khối u “lạnh” khác
- Ung thư phổi
- U nguyên bào thần kinh đệm
- Ung thư tuyến tụy
- Lingyin Li và Volker Böhnert đã nộp 2 bằng sáng chế liên quan đến chất ức chế ENPP1, và các bằng sáng chế này đã được cấp phép cho Angarus Therapeutics; Li là đồng sáng lập Angarus Therapeutics
1 bình luận
Ý kiến trên Hacker News
Các nhà nghiên cứu nổi tiếng được trích dẫn không thuộc University of San Francisco mà thuộc UCSF
UCSF là đơn vị dẫn đầu thế giới về nghiên cứu ung thư vú và có tầm ảnh hưởng trong lĩnh vực này lớn hơn Stanford rất nhiều, nên lỗi cơ bản như vậy trông khá kỳ lạ
FDA bị chỉ trích nhiều, nhưng vẫn phải ghi nhận rằng họ đã chấp nhận các cách tiếp cận thử thuốc mới như thử nghiệm lâm sàng thích ứng. Đây cũng là một phần lý do Mỹ vẫn là một trong những quốc gia đổi mới nhất
Theo một nghiên cứu khác, bệnh nhân có mức ENPP1 cao phản ứng kém với pembrolizumab và có nguy cơ di căn cao hơn, trong khi bệnh nhân có mức ENPP1 thấp phản ứng tốt với pembrolizumab và không bị di căn
ENPP1 dự đoán được cả đáp ứng với liệu pháp miễn dịch lẫn khả năng tái phát. Keytruda/chất ức chế PD-1: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
Các chất ức chế ENPP1 cũng đã tồn tại: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...
Tôi đặc biệt quan tâm đến ung thư đầu cổ, nơi pembrolizumab (Keytruda) chỉ hiệu quả ở khoảng 20~30% bệnh nhân. Ví dụ: https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 cho biết trong nghiên cứu KEYNOTE-012 pha 1b về pembrolizumab đơn trị cho R/M HNSCC, tỷ lệ đáp ứng khách quan ở bệnh nhân có PD-L1 CPS ≥ 1 cao hơn so với CPS < 1 (21% so với 6%)
Nhiều bác sĩ ung thư cũng cho rằng biểu hiện PD-L1 đang bị đánh giá quá cao như một dấu chỉ hiệu quả của pembro. Nhìn chung, biểu hiện PD-L1 càng cao thì pembro có vẻ càng hữu ích, nhưng dữ liệu rất nhiễu và có nhiều ngoại lệ. Tôi cũng không rõ bản thân xét nghiệm biểu hiện PD-L1 đáng tin đến mức nào
Khối u của tôi từng được một công ty nổi tiếng là CARIS xét nghiệm và cho Combined Positive Score (CPS) là 20%, còn xét nghiệm của Mayo Clinic cho kết quả 5%. Không ai biết kết quả nào đúng. Nhiều người có quan điểm rằng nếu CPS vượt 1% thì hiệu quả của pembro dù sao cũng gần như một canh bạc, và tôi đã dùng pembro 5 lần nhưng hoàn toàn thất bại
Tóm lại, các nhà nghiên cứu đã tìm thấy mối tương quan giữa protein ENPP1 và di căn ung thư vú, và xem đây là tín hiệu mạnh cho thấy khả năng kháng liệu pháp miễn dịch pembrolizumab
Có thông tin này, bác sĩ có thể đạt đến liều thuốc phù hợp nhanh hơn hoặc bỏ qua hẳn những nhóm thuốc gần như vô hiệu vì kháng thuốc, từ đó tiết kiệm từ vài tuần đến vài tháng
Sau thêm nhiều nghiên cứu, có thể hy vọng sẽ xuất hiện thuốc mới nhắm vào protein này để giúp hệ miễn dịch chống ung thư tốt hơn. Cũng đáng chú ý là hai nhà nghiên cứu tham gia công trình này sở hữu một công ty muốn khai thác các bằng sáng chế liên quan
Ngoài lề một chút, chắc hẳn có những nơi sản xuất chuột thí nghiệm ở quy mô công nghiệp
Còn bao lâu nữa chúng ta mới có thể mô hình hóa toàn bộ một con chuột? Lần gần nhất tôi nghe thấy là người ta đã lập bản đồ được cả một loài giun nhỏ, nên chuột chắc phức tạp hơn nhiều, nhưng năng lực tính toán vẫn đang tiếp tục tăng lên
Liên kết bài nghiên cứu: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
Nói chính xác thì đây không hẳn là tin hoàn toàn mới, mà là một chủ đề nghiên cứu đã kéo dài từ vài năm trước. Cũng có bài báo năm 2022: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...
…trên chuột
Vậy thì sắp có thuốc chữa rồi nhỉ