Kỹ thuật CRISPR cắt vụn có chọn lọc tế bào ung thư, bao gồm cả những loại ung thư “khó tấn công bằng thuốc”
(innovativegenomics.org)- Phương pháp dựa trên CRISPR-Cas12a2 phát hiện RNA đột biến rồi cắt phá trên diện rộng vật chất di truyền bên trong tế bào đó, từ đó thúc đẩy tế bào ung thư chết đi
- Mục tiêu là các đột biến gen ức chế khối u được tìm thấy trong gần một nửa số ca ung thư nói chung và liên quan đến 70–90% trường hợp ở một số loại ung thư khó điều trị như ung thư buồng trứng, ung thư tuyến tụy và ung thư phổi không tế bào nhỏ
- Các thuốc điều trị ung thư hiện nay thường hoạt động bằng cách ức chế các gen ung thư hoạt hóa quá mức, nhưng với các protein ức chế khối u như p53, vẫn chưa có thuốc nào được đưa ra thị trường do đột biến làm mất chức năng và thiếu “túi” để thuốc có thể gắn vào
- Phương pháp mới chỉ gây cắt nhiễm sắc chất và làm chết tế bào khi có mặt RNA đột biến cụ thể, ngay cả khi tế bào khỏe mạnh và tế bào ung thư chỉ khác nhau 1 nucleotide
- Công nghệ này có thể thay guide RNA để phù hợp với đột biến mới, nên có thể được thử nghiệm nhanh hơn so với phát triển thuốc phân tử nhỏ hoặc liệu pháp kháng thể, dù vẫn còn thách thức trong việc đưa tác nhân đến đúng tế bào đích một cách hiệu quả
Một đột biến phổ biến đứng sau nhiều bệnh ung thư
- Các protein ức chế khối u có vai trò ngăn chặn ung thư ở cấp độ tế bào, nhưng khi chúng không hoạt động đúng cách, khả năng phòng vệ của tế bào sẽ bị hạn chế
- Phương pháp mới dựa trên CRISPR có thể chọn lọc phá hủy các tế bào mang đột biến gen ức chế khối u, loại đột biến được tìm thấy trong gần một nửa số ca ung thư nói chung
- Đột biến này liên quan đến tới 70–90% trường hợp ở một số loại ung thư khó điều trị, bao gồm ung thư buồng trứng, ung thư tuyến tụy và ung thư phổi không tế bào nhỏ
- Các thuốc điều trị ung thư hiện tại phần lớn là chất ức chế nhằm kìm hãm các gen ung thư hoạt hóa quá mức, trong khi gen ức chế khối u khi bị đột biến sẽ mất chức năng và không còn khả năng ngăn sự hình thành khối u
- Protein p53 đã được biết đến là một chất ức chế khối u từ cuối những năm 1980, và đột biến ở gen này là yếu tố phổ biến khiến sự phát triển của ung thư trở nên mất kiểm soát trong nhiều loại ung thư
- Đột biến p53 thường là một đột biến sớm, dẫn dắt các đột biến tiếp theo trong chuỗi sự kiện gây ung thư, nên từ lâu đã được xem là mục tiêu quan trọng trong điều trị ung thư
- Cho đến nay vẫn chưa có thuốc nhắm mục tiêu p53 nào được đưa ra thị trường, vì các protein ức chế khối u thiếu túi gắn thuốc để thuốc phân tử nhỏ có thể khớp vào như chìa khóa
- Ngay cả khi tác động thuốc lên protein p53 đột biến, vẫn chưa rõ liệu điều đó có thể giúp protein này thực hiện lại vai trò ban đầu hay không
Quay lại vai trò gốc của CRISPR
- Lĩnh vực chỉnh sửa gen trước đây thường tập trung vào việc sửa hoặc loại bỏ gen, nhưng cách tiếp cận này tập trung vào việc phá hủy chính xác và an toàn các tế bào bất thường
- Trong tự nhiên, hệ CRISPR không phải là công cụ sửa gen mà đóng vai trò kẻ phá hủy, cắt vật chất di truyền của virus xâm nhập để ngăn lây nhiễm và sao chép
- Thay vì tái kích hoạt protein p53 bị hỏng, nhóm nghiên cứu chọn cách tìm các tế bào mang đột biến cụ thể rồi dùng khả năng cắt của CRISPR để loại bỏ chọn lọc những tế bào đó
- Hệ CRISPR-Cas12a2 được thiết kế để tìm một bản phiên mã RNA cụ thể chỉ được tạo ra trong các tế bào mang gen ung thư đột biến
- Ở vi khuẩn, Cas12a2 hoạt động như một “viên thuốc tự sát”, cố ý giết chết tế bào đã nhiễm virus để ngăn sự lây lan
- Ở phiên bản mới được thiết kế, khi phát hiện tín hiệu ung thư bên trong tế bào, enzyme Cas12a2 sẽ được kích hoạt và bắt đầu cắt nhiễm sắc chất, chặt vụn toàn bộ vật chất di truyền trong tế bào đó
- Sự phá hủy vật chất di truyền trên diện rộng này gây ra cái chết của tế bào để loại bỏ tế bào đột biến, trong khi không ảnh hưởng đến tế bào khỏe mạnh
- Khi thử nghiệm trong nuôi cấy tế bào động vật có vú với cả tế bào khỏe mạnh và tế bào ung thư cùng hiện diện, hệ thống này chỉ gây cắt nhiễm sắc chất và làm chết tế bào khi có RNA đột biến cụ thể
- Các tế bào mang phiên bản kiểu dại khỏe mạnh hầu như không bị tổn thương, dù hai dòng tế bào chỉ khác nhau 1 nucleotide
- Hóa trị hoặc xạ trị tiêu diệt các tế bào đang phân chia trong cơ thể, bao gồm cả tế bào khỏe mạnh, nhưng công nghệ này hoạt động chính xác hơn nhiều
Công cụ cắt cho nhiều tình huống
- Dù kết quả với p53 rất đáng chú ý, ưu điểm chính của công nghệ này là có thể lập trình được như chỉnh sửa gen CRISPR truyền thống
- Khi xuất hiện đột biến mới trong ung thư, có thể dễ dàng tạo guide RNA mới để tìm đột biến đó và thử nghiệm hiệu quả
- Việc tạo guide RNA mới nhanh hơn nhiều so với phát triển thuốc phân tử nhỏ hoặc liệu pháp kháng thể
- Ở bước tiếp theo, điều quan trọng là tìm cách vượt qua các giới hạn của hướng tiếp cận này; cũng như các liệu pháp CRISPR khác, phân phối là thách thức then chốt
- Cần đưa hiệu quả enzyme cắt bộ gen kích thước lớn đến toàn bộ tế bào đích, và trong một số loại ung thư, các liệu pháp phối hợp có thể sẽ hữu ích trong tương lai
1 bình luận
Ý kiến trên Hacker News
Tôi tự hỏi liệu có website nào cho phép nhìn tổng quan các loại ung thư và đột biến mà về cơ bản chúng ta đã giải quyết được, hoặc có thuốc có thể ức chế hiệu quả, hoặc có thuốc thử nghiệm, hoặc vẫn chưa thể điều trị hay không
Nếu vẽ thành biểu đồ những tiến bộ trong 10 năm qua thì chắc sẽ rất đáng kinh ngạc
Điều còn ấn tượng hơn là thời gian để đi từ lúc một vấn đề sinh học được nêu ra đến bước giải pháp tiếp theo đã rút từ hàng nghìn năm xuống còn vài chục năm, và sắp tới có lẽ chỉ còn tính bằng vài năm. Có cả “AI”, nhưng những nhà nghiên cứu xuất sắc hiện nay cũng đang đẩy nhanh tốc độ phát triển theo cách mà vài năm trước khó tưởng tượng được
Một ca thành công lớn đã có từ khoảng 20 năm trước là ung thư tinh hoàn. Ngay cả ung thư tinh hoàn di căn với khối u lan khắp cơ thể như trường hợp Lance Armstrong đôi khi vẫn có thể chữa được. Người ta dùng hóa trị nền bạch kim, nhưng vì sao nó hiệu quả với ung thư tinh hoàn mà không như vậy với các loại ung thư khác thì vẫn chưa được hiểu rõ
Bệnh bạch cầu ở trẻ em cũng tương tự. Nhờ phối hợp nhiều phác đồ hóa trị, tỷ lệ chữa khỏi đã tăng khá cao; nếu như vào thập niên 1990 tỷ lệ tử vong do bạch cầu ở trẻ em là 90% thì nay chỉ còn khoảng 10%
Ngoài ra, phần lớn tiến bộ trong vài thập kỷ qua đến từ phát hiện sớm/phẫu thuật hoặc phòng ngừa như bỏ thuốc lá
Dù vậy vẫn có hy vọng. Khi con người bắt đầu nghiên cứu ung thư ở cấp độ phân tử, một trong những điều nổi bật đầu tiên là gen Ras thường bị đột biến trong nhiều loại ung thư. Việc thiết kế thuốc nhắm đích Ras cực kỳ khó, nhưng cuối cùng daraxonrasib đã xuất hiện; cách đây 1–2 tuần, kết quả thử nghiệm lâm sàng pha 3 trên người đối với ung thư tụy đã được công bố và vượt xa hóa trị, vốn là điều trị tiêu chuẩn. Tuy nhiên điều đó có nghĩa là các bệnh nhân vốn sẽ tử vong trong vòng 1–2 tháng nay vẫn còn sống sau 5–6 tháng
Cựu thượng nghị sĩ Ben Sasse được chẩn đoán ung thư tụy di căn vào tháng 12 năm ngoái, và về mặt lịch sử tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ khoảng 5%. Ông ấy đang dùng daraxonrasib, nên có lẽ sẽ còn phải chờ xem kết quả
Suy cho cùng, con người khá sáng tạo và giỏi giang
https://en.wikipedia.org/wiki/Oncogene
Theo cách đơn giản nhất, một gen cụ thể và một kiểu rối loạn cụ thể sẽ quyết định “loại” ung thư
Thông thường còn có thêm những bất thường di truyền khác, tạo thêm sắc thái cho đặc tính của loại ung thư đó
Khối u khởi phát từ những loại tế bào có trạng thái biệt hóa và tiềm năng phát triển nhất định, nên phạm vi các loại ung thư có thể có còn rộng hơn nữa
Kiểu hình miễn dịch của ung thư cũng quyết định mối quan hệ giữa ung thư và cơ thể
Các tế bào trong cơ thể được tổ chức để chết đi về mặt chức năng rồi được thay thế, nên nếu cố cứu một tế bào hay một nhóm tế bào cụ thể thì sẽ đi ngược lại những nguyên lý lớn của việc duy trì mô
Trừ khi bạn đang lo về những tế bào sống đặc biệt lâu, còn không thì tốt hơn là phá hủy tế bào khối u và để tế bào tiếp theo thay thế
Các chiến lược đa chiều vẫn đang tiếp tục được phát triển, theo hướng vừa ức chế đặc tính di truyền của khối u vừa nhắm vào kiểu hình miễn dịch để tiêu diệt nó
https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunology
Cũng như cần hàng trăm cách tiếp cận để giải quyết các vấn đề trong một vụ phóng tên lửa, ung thư cũng vậy. Đó là lý do vì sao việc phát hiện ra vi khuẩn và virus là nguyên nhân gây bệnh vào thế kỷ 19 hoàn toàn không phải chuyện nhỏ. Giờ đây chúng ta cũng biết một số bệnh truyền nhiễm nhất định có thể dẫn đến ung thư. Rõ ràng đây là một chùm vấn đề cực khó
Nói thêm, vào cuối những năm 1990 và đầu những năm 2000 đã có một nỗ lực có tổ chức trong ngành nhằm quảng bá nguyên nhân ung thư là “khiếm khuyết di truyền nội tại”, nhưng ngoài đời thực thì phơi nhiễm chất gây ung thư trong công nghiệp lại gắn rất chặt với nhiều loại ung thư khác nhau như ung thư da, ung thư đường tiêu hóa, v.v. Đó là một cách tiếp cận cực kỳ đánh lừa và thiếu trung thực nhằm né tránh quy định
Bản thân ý tưởng phát hiện đột biến đặc hiệu khối u bằng CRISPR/Cas rồi tiêu diệt tế bào, vốn không nhất thiết phải là đột biến gây ung thư, không phải là mới [0, 1, 2]. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây dùng Cas9 theo cách chỉ làm tổn thương DNA tại vị trí mục tiêu, còn lần này dùng Cas12a2. Khi Cas12a2 phát hiện trình tự đích và được kích hoạt, nó sẽ xé nát chất nhiễm sắc trong tế bào, nên có tính hủy diệt mạnh hơn nhiều
Cũng như các liệu pháp ung thư khác, khối u nhiều khả năng sẽ tiến hóa khả năng kháng thuốc. Có thể suy đoán rằng chúng sẽ tìm ra cách từ chối hạt nano lipid mang CRISPR/Cas mRNA và các trình tự guide liên quan, chẳng hạn ngăn hấp thu LNP bằng cách biến đổi bề mặt tế bào, hoặc khiến tải lượng mRNA bị phân hủy trước khi được dịch mã thành protein thông qua thay đổi ở con đường endosome/lysosome
[0] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575452/
[1] https://www.nature.com/articles/s41598-018-30205-2
[2] https://www.nature.com/articles/s41467-020-18875-x
Tiến hóa không tạo ra phản ứng trước thách thức, mà là câu chuyện về thành công khác biệt
Các tế bào khối u có đặc tính tạo ra khả năng kháng thuốc mang nó như một gánh nặng ngay cả khi không dùng đến, còn những tế bào không có đặc tính đó thì sống mà không phải chịu gánh nặng ấy
Yếu tố chọn lọc trong trường hợp này xuất hiện khi LNP mang tải lượng phá hủy các tế bào khối u “không kháng” và để lại các tế bào “kháng”
Khả năng kháng không xuất hiện mới để phản ứng với thách thức, mà đã tồn tại sẵn và giúp tế bào sống sót trước đợt dùng thuốc
Tôi từng nghe rằng khả năng kháng thuốc của vi khuẩn có thể dẫn đến tốc độ tăng trưởng chậm hơn hoặc giảm độc lực. Điều tương tự cũng có thể xảy ra ở ung thư. Nếu có một loại thuốc có thể biến ung thư hung hãn thành ung thư phát triển chậm một cách hiệu quả thì cũng không tệ
Nếu không truy cập được bài báo trên Nature, có bản preprint được đăng từ một tháng trước: https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.08.723607v1
Nature - https://www.nature.com/articles/s41586-026-10738-7
Tôi có một bệnh di truyền, nhiều khả năng sẽ kết thúc cuộc đời tôi khi tôi ở độ tuổi 70, nên tôi thực sự hy vọng CRISPR sẽ kịp chạm tới căn bệnh đó trước lúc ấy
CRISPR là một cách tiếp cận bị thổi phồng quá mức nhờ có được cỗ máy tiếp thị từ khoa học đại chúng. Liệu pháp CRISPR được FDA phê duyệt chỉ có 1, trong khi AAV có 7, lentivirus cũng có 7
Gộp tất cả các liệu pháp vector virus đã được phê duyệt lại thì có 19, còn CRISPR là 1
Theo tôi, các ý tưởng CRISPR trong phòng thí nghiệm chỉ là loại chủ đề dễ lọt vào truyền thông đại chúng, còn tương lai thực sự là phân phối bằng vector virus. Tôi không rõ lý do, chỉ là nó không đi cùng một chu kỳ tin tức
Bài báo này nói về Cas12a2. Đây là một cơ chế khác, và điểm khởi đầu của khám phá này, thật ngạc nhiên, lại là nông nghiệp. Nó không cố tái lập trình tế bào. Nó dùng protein dẫn đường để tìm những đột biến cụ thể với độ chính xác cực cao, và khi được kích hoạt thì sẽ phá hủy toàn bộ tế bào
Hàm ý của Cas12a2 đối với các bệnh khó chữa có hồ sơ đột biến dẫn động đã biết là rất lớn
Để nói rõ nguồn gốc, tôi đã trực tiếp tài trợ cho nghiên cứu mới dựa trên Cas12a2 liên quan đến căn bệnh khó chữa mà tôi mắc phải. Tôi đã tận mắt thấy căn bệnh của mình được “điều trị” trong ống nghiệm bằng công nghệ này, và tất cả các tế bào kiểu dại của tôi đều không bị tổn hại. Một số nhà nghiên cứu tôi hỗ trợ là đồng tác giả của bài báo được liên kết. Tôi không phải chuyên gia trong lĩnh vực này mà là kỹ sư phần mềm, nhưng có thể trả lời câu hỏi
Hàng chục nghìn bài báo đã dùng nó thành công để tạo ra những tiến bộ khoa học quan trọng, và các phương pháp CRISPR-Cas được dùng hằng ngày trong gần như toàn bộ sinh học
Cũng giống như gọi PCR là “bị thổi phồng” chỉ vì chẩn đoán bệnh truyền nhiễm dựa trên PCR còn hạn chế
Bản thân phép so sánh này hơi mang tính lỗi phân loại. Một bên là công nghệ chỉnh sửa DNA, còn các bên kia là nền tảng phân phối. Sự cường điệu quanh CRISPR chủ yếu là về việc nó có thể mang tính cách mạng đến mức nào, chứ theo tôi nhớ thì không phải kiểu so sánh tiến độ với những công nghệ cụ thể ở tầng khác của cùng một stack
Công chúng thường không hiểu rõ di truyền học cơ bản, và theo tôi phần lớn là vì chương trình khoa học trung học không đề cập đủ. Người ta dành quá nhiều thời gian cho di truyền Mendel mà không thực sự dạy các nguyên lý cốt lõi
Vì mọi tế bào trong cơ thể đều có một bản sao DNA, nên việc “chỉnh sửa” DNA soma trên diện rộng một cách có ý nghĩa thực tế là bất khả thi và là nỗ lực ngớ ngẩn. Những gì có thể kỳ vọng hiệu quả là chỉnh sửa DNA dòng mầm, DNA tế bào gốc, điều chỉnh biểu hiện mRNA (ví dụ: retinoid. Bôi kem retinol/adapalene lên mặt cũng là “liệu pháp gen”), hoặc đưa mRNA ngoại lai để bộ máy dịch mã sử dụng (ví dụ: vaccine mRNA)
Lần này tôi thật sự hy vọng mọi chuyện sẽ thành công. Gần như đúng 10 năm trước, tôi cũng từng hào hứng vì một trong những phương pháp điều trị ung thư được đề xuất kiểu này đến mức định kể cho đồng nghiệp vào bữa trưa, nhưng lại bị cười nhạo vì tin vào nó
Trong 10–20 năm qua đã có những tiến bộ khó tin ở cấp độ công nghệ nền tảng, nhưng từng công nghệ riêng lẻ vẫn chưa đủ để tạo ra bước nhảy bùng nổ, nên phần lớn mọi thứ vẫn chưa chuyển pha và vì thế chưa tạo nhiều cảm xúc. Giờ tôi nghĩ nhiều công nghệ đã đủ rẻ, đủ nhanh và đủ tốt để cuối cùng các dấu hiệu đó bắt đầu xuất hiện
Nó khác với câu chuyện một loại thuốc thần kỳ cụ thể nào đó rồi cuối cùng lụi tàn. Đây là cả một họ công cụ đang dần trưởng thành thành những lĩnh vực ứng dụng điều trị ban đầu
Điều đáng chú ý là điều trị ung thư đang chuyển dần từ phá hủy trên diện rộng, tức hóa trị/xạ trị, sang nhận diện chính xác tế bào ác tính. Giờ câu hỏi dường như không còn là “ta có thể giết tế bào ung thư không?” mà là “ta có thể nhận diện ổn định chỉ tế bào ung thư và tiếp cận hết chúng không?”. Bài báo này cũng có vẻ là một bước nữa theo hướng đó
Điều thay đổi không phải là loại thách thức, mà là độ chính xác của công cụ. Mà ngay cả khi vậy thì vẫn còn phải chờ xem liệu có thật sự đạt được độ chính xác đó trong khi vẫn cải thiện cuộc sống bệnh nhân hay không
Muốn xem thêm về tình hình các thuốc diệt ung thư mới và điểm nghẽn trong phê duyệt thì vài bài đầu ở https://www.writingruxandrabio.com/archive cũng đáng đọc
Bài về AI và điều trị ung thư là https://www.writingruxandrabio.com/p/a-response-to-dario-amo...
Người bạn đời lâu năm của tôi mắc một trong những loại ung thư gần như ác tính nhất, và không có liệu pháp nhắm trúng đích. Cô ấy đã được điều trị bằng tổ hợp thử nghiệm của các thuốc hiện có, và một số tác dụng phụ gồm có
Tim ngừng đập trong lúc truyền thuốc. Điều này xảy ra nhiều lần trong suốt 18 tháng điều trị
Nhiễm nấm lan tỏa
Thủng đường tiêu hóa dẫn đến nhiễm trùng huyết
Đây mới chỉ là một phần trong những tác động khủng khiếp
Mức đó đã được xem là “đáp ứng tốt”. Những bệnh nhân khác đã tử vong vì tổ hợp thuốc
Đây là hình hài của việc đi chậm lại trong thế giới điều trị ung thư
Thực tế tôi đã tận mắt chứng kiến bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng ở cohort đầu tiên được đưa vội vào bệnh viện ngay sau truyền thuốc. Thuốc đó đã không đi xa hơn. Quy trình thử nghiệm lâm sàng hiện nay không thể làm nhanh hơn nữa mà không đặt mạng sống vào nguy hiểm
Bài viết không có nhiều chi tiết, nhưng đoạn “cũng như các liệu pháp CRISPR khác, khâu đưa vào là thách thức then chốt, và cần đưa enzyme cắt bộ gen cỡ lớn vào mọi tế bào đích một cách hiệu quả” cho thấy có vẻ vẫn còn ở giai đoạn trong ống nghiệm
Có lẽ sẽ mất từ vài năm đến vài thập kỷ nữa mới có thể dùng trong điều trị thực tế cho con người. Dù vậy đây vẫn là tin tốt