Phân tử gắn hai protein để kích hoạt sự tự hủy của tế bào ung thư
(med.stanford.edu)- Nhóm nghiên cứu tại Stanford Medicine đã phát triển một cách tiếp cận đưa apoptosis — quá trình chết tế bào tự nhiên loại bỏ khoảng 60 tỷ tế bào mỗi ngày — quay trở lại trong tế bào ung thư, khiến khối u tự chết
- Điểm cốt lõi là gắn nhân tạo BCL6 và CDK9, vốn bình thường không hoạt động cùng nhau, để bật lại các gen gây chết tế bào mà BCL6 đã tắt
- Trên tế bào u lympho tế bào B lớn lan tỏa trong phòng thí nghiệm, phương pháp này cho hiệu quả cao; trong thử nghiệm trên 859 loại tế bào ung thư, nó chỉ tiêu diệt các tế bào của loại u lympho này
- Ở chuột khỏe mạnh, không ghi nhận tác dụng phụ độc tính rõ ràng, nhưng một số tế bào B khỏe mạnh phụ thuộc vào BCL6 cũng bị loại bỏ; hiệu quả chống ung thư trên chuột mắc u lympho hiện vẫn đang được đánh giá
- Vì BCL6 tác động lên 13 gen thúc đẩy chết tế bào, phương pháp này có thể đồng thời kích hoạt nhiều tín hiệu chết, nhưng khả năng tránh được tình trạng kháng trị vẫn chưa được kiểm chứng
Cách tiếp cận đảo ngược sự phụ thuộc sống còn của tế bào ung thư thành tín hiệu chết
- Nhóm nghiên cứu tại Stanford Medicine đã phát triển một chiến lược phân tử tận dụng apoptosis — quá trình loại bỏ tự nhiên của tế bào — cho điều trị ung thư
- Cơ thể người loại bỏ khoảng 60 tỷ tế bào mỗi ngày thông qua apoptosis và quá trình thay thế tế bào
- Các tế bào này chủ yếu là tế bào máu và tế bào ruột, sau đó được thay thế bằng tế bào mới
- Hợp chất mới nhất được công bố trong bài báo đăng trên Science ngày 4 tháng 10
- Hóa trị và xạ trị hiện nay đôi khi tiêu diệt không chỉ tế bào ung thư mà còn cả nhiều tế bào khỏe mạnh
- Cách tiếp cận lần này sử dụng một keo phân tử để gắn hai protein vốn bình thường không liên quan với nhau, nhằm khai thác khả năng tự hủy có chọn lọc của tế bào
Cơ chế tiêu diệt tế bào u lympho bằng cách gắn BCL6 và CDK9
- Một trong các protein đích là BCL6, khi bị đột biến có thể gây ra bệnh ung thư máu là u lympho tế bào B lớn lan tỏa
- BCL6 cũng được gọi là oncogene — protein thúc đẩy ung thư
- Trong u lympho, BCL6 đột biến bám vào DNA gần các gen thúc đẩy apoptosis và giữ cho các gen đó bị tắt
- Cơ chế này giúp tế bào ung thư duy trì đặc tính không chết
- Phân tử do nhóm nghiên cứu phát triển sẽ nối BCL6 với một protein tên là CDK9
- CDK9 hoạt động như một enzyme xúc tác sự hoạt hóa gen
- Khi được nối vào, CDK9 có vai trò bật lại tập hợp các gen apoptosis mà BCL6 vốn thường tắt
- Khác với nhiều liệu pháp nhắm đích vốn tắt các tín hiệu đang bật trong tế bào ung thư, cách làm này dùng chính yếu tố mà tế bào ung thư phụ thuộc để bật tín hiệu apoptosis
- Các cách tiếp cận hiện có thường tập trung ức chế tác nhân điều khiển đặc hiệu của ung thư
- Cách tiếp cận này tập trung biến chính tác nhân đó thành tín hiệu giết chết tế bào ung thư
Kết quả thí nghiệm và tính đặc hiệu
- Trong các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm, phân tử này tiêu diệt tế bào u lympho tế bào B lớn lan tỏa với hiệu lực cao
- Ở chuột khỏe mạnh, không quan sát thấy tác dụng phụ độc tính rõ ràng
- Tuy vậy, một số loại tế bào B khỏe mạnh phụ thuộc vào BCL6 cũng bị loại bỏ
- Nhóm nghiên cứu hiện đang đánh giá khả năng loại bỏ tế bào ung thư trong cơ thể sống ở chuột mắc u lympho tế bào B lớn lan tỏa
- Công nghệ này dường như có tính đặc hiệu rất cao với tế bào u lympho vì nó phụ thuộc vào BCL6 và CDK9 vốn hiện diện tự nhiên trong tế bào
- Protein BCL6 chỉ được tìm thấy ở loại tế bào u lympho này và ở một số loại tế bào B nhất định
- Trong thử nghiệm trên 859 loại tế bào ung thư trong phòng thí nghiệm, hợp chất chimera này chỉ tiêu diệt tế bào u lympho tế bào B lớn lan tỏa
Khả năng kháng trị và các bước tiếp theo
- BCL6 thường tác động lên 13 gen thúc đẩy apoptosis
- Nếu đồng thời tạo ra nhiều tín hiệu apoptosis, ung thư có thể không sống sót đủ lâu để tiến hóa khả năng kháng trị
- Khả năng này vẫn cần được kiểm nghiệm thêm
- Ung thư có thể nhanh chóng thích nghi với các liệu pháp chỉ nhắm vào một điểm yếu, và một số liệu pháp chỉ kìm hãm tăng trưởng chứ không tiêu diệt hoàn toàn tế bào ung thư
- Gerald Crabtree và Nathanael Gray thuộc Stanford Cancer Institute, đồng thời là đồng sáng lập startup công nghệ sinh học Shenandoah Therapeutics, đơn vị muốn tiếp tục thử nghiệm phân tử này cùng một phân tử tương tự được phát triển trước đó
- Mục tiêu là thu thập đủ dữ liệu tiền lâm sàng để hỗ trợ việc khởi động thử nghiệm lâm sàng
- Nhóm nghiên cứu cũng có kế hoạch tạo ra các phân tử tương tự nhắm vào những protein điều khiển ung thư khác, bao gồm Ras, một oncogene gây ra nhiều loại ung thư
1 bình luận
Các ý kiến trên Hacker News
Tôi hiểu vì sao trong phần bình luận có khá nhiều sự hoài nghi, nhưng nghiên cứu này thật sự trông như một cách tiếp cận rất hay và mới mẻ
Trong lịch sử, điều trị ung thư dựa vào việc tế bào ung thư phân chia nhanh và chịu stress kém hơn tế bào bình thường, nên đã dùng hóa trị và xạ trị gây độc cho mọi tế bào
Trong vài thập kỷ gần đây, ngày càng có nhiều liệu pháp nhắm đích: hoặc chặn các protein cụ thể giúp tế bào ung thư phát triển, hoặc chặn các protein khiến hệ miễn dịch không thể tiêu diệt tế bào ung thư
Ở đây, điều thú vị hơn nhiều là thay vì ức chế BCL6, họ biến nó thành một chất dẫn đường, đưa một thiết bị hoạt hóa đến các đích của BCL6 để đảo ngược tác dụng vốn ngăn tế bào chết
Các chất phân hủy nhắm đích, keo phân tử và nói chung các phân tử lưỡng chức năng là một lĩnh vực đang phát triển trong nghiên cứu ung thư
Phần lớn thuốc hoạt động bằng cách các phân tử nhỏ bám vào một vị trí cụ thể trên một protein lớn hơn nhiều để cản trở chức năng của nó, nhưng đa số protein không có vị trí liên kết nào đồng thời đáp ứng được ái lực cao, độ đặc hiệu cao và khả năng ức chế chức năng thực sự
Trong cách tiếp cận tạo gần kề cảm ứng (induced proximity) như nghiên cứu này, chỉ cần có một phân tử bám vào đâu đó trên protein đích. Đây là ý tưởng đã được kiểm chứng rộng rãi trong lĩnh vực phân hủy protein nhắm đích, bằng cách kéo protein đích lại gần một E3 ubiquitin ligase, tức bộ phận thu hút bộ máy phân hủy protein của tế bào
Điểm khác biệt của phân tử trong nghiên cứu này là nó dùng một protein ảnh hưởng đến biểu hiện gen thay vì bộ máy phân hủy protein. Bài viết tập trung vào việc ung thư phụ thuộc vào BCL6, nhưng điểm lớn nữa là các nền tảng kiểu này có thể khái quát hóa hơn nhiều so với thuốc phân tử nhỏ truyền thống, vì phần thực sự làm việc là protein được tuyển mộ chứ không phải bản thân phân tử
Nguyên lý này do phân hủy protein nhắm đích và PROTACs mở đường, và nghiên cứu lần này cho thấy nó có thể được áp dụng rộng hơn
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.27.605429v1
Các chất ức chế BCL-2, đặc biệt là Venetoclax, đã được dùng khá thường xuyên trong điều trị ung thư và rất hiệu quả nhờ gây apoptosis. Ban đầu nó được thiết kế để nhắm vào các ung thư liên quan đến tế bào B, nhưng hiệu quả tốt đến mức FDA cũng đã phê duyệt cho điều trị tuyến đầu bệnh bạch cầu tủy cấp
Vì vậy việc kích hoạt apoptosis để tiêu diệt ung thư vốn đã được biết rõ; phần mới có lẽ là dùng hai protein để nhắm chính xác hơn vào hoạt động chuyển hóa
Về tác dụng phụ, hội chứng ly giải khối u (TLS) có thể là vấn đề lớn. Nếu khiến tế bào ung thư tự hủy quá nhanh, các phân tử từ những tế bào đó có thể lan ra toàn cơ thể và gây độc cho bệnh nhân; với Venetoclax, đây thực sự là một vấn đề
Những nghiên cứu như thế này đều rất hứa hẹn, và tôi cũng mong công nghệ chẩn đoán sẽ bắt kịp
Cuối tuần trước tôi đã dự đám tang của một người quen 40 tuổi, qua đời vì ung thư vú chỉ 4 tuần sau khi được chẩn đoán trong lần chụp nhũ ảnh định kỳ đầu tiên
Nhiều người hoài nghi dưới 30 tuổi ở đây có lẽ vẫn chưa trải qua giai đoạn mà từ cuối tuổi 30 hoặc đầu tuổi 40, chẩn đoán ung thư bắt đầu ngày càng phổ biến trong bạn bè và gia đình
Tôi không có dữ liệu, nhưng theo cảm nhận thì ung thư ở phụ nữ dường như xuất hiện sớm hơn nam giới 5–10 năm, ngay cả khi có thể phát hiện sớm và điều trị. Tuy vậy, người ta nói tỷ lệ sống sót chung do ung thư ở nam giới kém hơn
Tôi đang thiết kế thiết bị, quy trình và hóa chất để tạo ra các chất tương phản mới cho MRI, nhờ đó có thể xác định vị trí tế bào ung thư và theo dõi cả chuyển hóa
Ví dụ, có thể tiêm pyruvate siêu phân cực và theo dõi quá trình nó chuyển thành lactate. Về bản chất, đây là công nghệ khuếch đại tín hiệu MRI/NMR của chất tương phản lên tới 100.000 lần
Khi chất tương phản được chuyển hóa, sự thay đổi dịch chuyển hóa học tạo ra một dấu vân tay tín hiệu riêng, có thể hỗ trợ đặc trưng hóa ung thư
Ngay cả với những ung thư lẽ ra không đặc thù theo giới như ung thư phổi, tỷ lệ sống sót của nam giới cũng thấp hơn
Trong vài năm qua tôi liên tục thấy tin nói rằng đã có những bước tiến lớn trong các bệnh khó chữa và mạn tính như Alzheimer, tiểu đường, ung thư, nhưng thấy lạ vì điều trị thực tế dường như không cải thiện tương ứng
Không rõ là báo chí khoa học đã vô tình truyền tải một thông điệp sai, hay phải vài chục năm sau khi công bố thì ta mới cảm nhận được những bước tiến lớn như vậy
Béo phì cũng đã có thể điều trị hiệu quả ngay cả khi tính đến mức độ tuân thủ, còn viêm gan C thì thay vì các liệu pháp truyền tĩnh mạch khó chịu, kém hiệu quả, nay có thể chữa khỏi chỉ bằng thuốc uống trong 6 tháng
Đây là những cải thiện khổng lồ đã thay đổi điều trị và tiên lượng cho hàng trăm triệu người; con đường đến lâm sàng thì dài, nhưng thật sự đã có những thay đổi rất lớn
Hơn nữa, không phải ung thư nào cũng giống nhau, và không phải mọi phương pháp điều trị đều tiến bộ nhanh. Nếu người thân yêu của bạn đang chịu đau đớn, điều đó sẽ trở thành toàn bộ thế giới của bạn
Tôi đã mất người vợ xinh đẹp của mình hơn một năm trước một chút. Đó là một loại ung thư hung hãn với tỷ lệ sống sót 10 năm bằng 0, nhưng nhờ liệu pháp miễn dịch, tỷ lệ sống sót 5 năm đã tăng lên khoảng 65%. Đồng thời, dì tôi 78 tuổi đã vượt qua bệnh ung thư phổi mà 20 năm trước có lẽ đã là án tử
Có thuốc giúp không bị nhiễm HIV, và cũng có thuốc giúp người dương tính với HIV kiểm soát bệnh
Chúng ta chưa tìm ra thuốc chữa bách bệnh, nhưng tùy từng loại ung thư hay bệnh cụ thể, các lựa chọn điều trị đã nhiều hơn rất nhiều
Không phải là đường cong hàm mũ kiểu định luật Moore, nhưng cải thiện từng bước vẫn liên tục diễn ra và củng cố lẫn nhau
Cải thiện rõ ràng đang xảy ra, nhưng vì không phải kiểu “đã phát triển thuốc chữa ung thư phổi nên nó không còn là vấn đề nữa”, mà là tiến triển dần dần nên rất dễ bị bỏ qua
Khi cha mẹ khoảng 60 tuổi được chẩn đoán ung thư máu, kỳ vọng sống là 5 năm hay 15 năm là một khác biệt khổng lồ
Khi kích hoạt sinh ceton, sản phẩm phụ là duy trì nước và tạo ATP, và về mặt lịch sử nó đã hoạt động như một phương thức phụ trợ của apoptosis
Tỷ lệ sống sót khác nhau, nhưng nhịn ăn đã được chứng minh là một phương pháp hiệu quả
Thức ăn, hoặc những thứ trong thời hiện đại được coi là thức ăn, đã trở thành chỗ dựa quá lớn và sự gắn bó cảm xúc của mọi người với chúng cũng mạnh, nên chỉ riêng ý tưởng hạn chế ăn uống đã bị nhìn nhận tiêu cực ngay từ đầu
Dù vậy, tôi nghĩ về mặt văn hóa cũng đã có tiến triển theo hướng đó
Hy vọng điều này có thể giúp ích cho các bệnh nhân sarcoma
Vợ/chồng tôi được chẩn đoán sarcoma giai đoạn 4 khoảng một tháng trước, và cuộc sống mà tôi từng biết đã hoàn toàn đảo lộn
Có ngày ông vẫn còn ổn và đùa vui, vậy mà hôm sau chỉ một tin báo đã khiến cả thế giới sụp đổ. Nỗi buồn không thể kiểm soát, giận dữ, tuyệt vọng, cảm giác vì sao lại là mình, vì sao lại là cha mình, tất cả ập đến
Dù chúng ta không quen biết, tôi chân thành mong bạn và vợ/chồng bạn sẽ vượt qua được. Mong quanh bạn có những người thân yêu để bạn có thể mở lòng và trò chuyện
Cũng có đoạn nói rằng “hợp chất lai chỉ giết các tế bào lymphoma tế bào B lớn lan tỏa”
Giống như quy ước gắn [video], [pdf] vào tiêu đề, tôi mong các bài viết về “đột phá” như điều trị ung thư hay dung lượng pin cũng có quy ước ghi rõ nó đang ở đâu trong các mức: nghiên cứu lý thuyết, đĩa Petri, chuột, động vật khác, điều trị thử nghiệm, thử nghiệm lâm sàng, pha mấy, nguyên mẫu, trình diễn, hay giai đoạn có khả năng ra thị trường
Tất cả những thứ này đều có ý nghĩa trong quá trình khám phá dài hạn, nhưng nên có hình phạt cho những bài đăng kiểu “các nhà khoa học đã làm được X và chữa khỏi ung thư”. Vì trên thực tế nhiều khi nó chỉ ở mức một mô hình máy tính của những con chuột hình cầu có khối lượng âm, nơi có thể có hoặc không có ung thư
Lạ thật. New York Times đã viết về nội dung này vào ngày 26/7/2023 rồi
https://www.nytimes.com/2023/07/26/health/cancer-self-destru...
Hình như tôi từng nghe chuyện này rồi, vậy nó có thật sự mới không?
Cũng có một bài năm 2018 bàn về triển vọng dùng apoptosis trong điều trị ung thư, trong đó cũng nói đến BCL-2
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5855670/
Sau 7 năm, mọi tế bào của chúng ta đều chết và được tái tạo, nhưng việc điều chỉnh thời điểm đó bằng sinh hóa và các protein nội sinh được gắn với nhau thì tôi chưa từng nghe trước đây
Ung thư có rất nhiều đột biến, nhưng điểm chung là chúng bắt nguồn từ chính tế bào của chúng ta, nên hẳn chúng phải phản ứng với một dạng “mệnh lệnh” nào đó mà tế bào của chúng ta tuân theo
Bản thân việc kích hoạt apoptosis để phòng ngừa và điều trị ung thư là chuyện đã có từ lâu. Nhịn ăn chỉ uống nước gây ra apoptosis hàng loạt, và được cho là đã có hiệu quả trong việc giảm mạnh số lần xạ trị hoặc hóa trị, thậm chí chữa khỏi hoàn toàn
Tuy nhiên, nếu ai đó dùng con đường sinh hóa và kích hoạt biểu hiện gen để làm điều tương tự thì khá mới
Những người viết tiêu đề rất thích dùng cụm này trong bối cảnh tế bào ung thư. Tôi bắt đầu nhận ra điều đó vào năm 2010 khi tìm các phương pháp điều trị đa u tủy cho cha mình
Đó là clickbait y tế
Những tiêu đề kiểu này lúc nào cũng hay
Thách thức tiếp theo là đưa protein đó vào bên trong tế bào