Các nhà khoa học thuần hóa loại protein hỗn loạn gây ra 75% ung thư
- Các nhà nghiên cứu tại Đại học California, Riverside đã tìm ra cách kiểm soát MYC, một protein vô định hình làm trầm trọng thêm phần lớn các ca ung thư ở người.
- Trong tế bào bình thường, MYC giúp định hướng quá trình phiên mã, trong đó thông tin được chuyển từ DNA sang RNA và cuối cùng thành protein.
- Trong tế bào ung thư, MYC bị hoạt hóa quá mức và không được điều hòa đúng cách.
Thách thức trong việc kiểm soát MYC
- Không giống như hầu hết các protein khác, MYC không có cấu trúc và được mô tả như một "khối ngẫu nhiên".
- Các quy trình khám phá thuốc truyền thống dựa vào cấu trúc được xác định rõ ràng, nhưng MYC không có cấu trúc như vậy.
Hợp chất peptide mới
- Nhóm nghiên cứu đã mô tả trong Journal of the American Chemical Society một hợp chất peptide có thể gắn với MYC và ức chế hoạt tính của nó.
- Vào năm 2018, các nhà nghiên cứu phát hiện rằng việc thay đổi độ cứng và hình dạng của peptide giúp cải thiện khả năng tương tác với các protein vô cấu trúc như MYC.
- Peptide mới gắn trực tiếp với MYC với ái lực dưới micromolar, gần đạt mức độ mạnh như kháng thể.
Tiến thêm một bước tới mục tiêu phát triển thuốc
- Nhóm nghiên cứu đã cải thiện hiệu năng gắn kết của peptide này lên mức hai chữ số so với phiên bản trước, tiến gần hơn tới mục tiêu phát triển thuốc.
- Hiện tại, nhóm đang sử dụng hạt nano lipid để đưa peptide vào bên trong tế bào.
- Nhóm cũng đang phát triển hóa học giúp cải thiện khả năng đi vào tế bào của peptide.
Phòng thí nghiệm của UC Riverside
- Phòng thí nghiệm Xue tại UC Riverside phát triển các công cụ phân tử để hiểu sinh học tốt hơn và tận dụng kiến thức đó cho việc khám phá thuốc.
- Xue từ lâu đã quan tâm đến hóa học của các quá trình hỗn loạn và bị cuốn hút bởi thách thức thuần hóa MYC.
- Vì MYC không có cấu trúc và ảnh hưởng trực tiếp đến nhiều loại ung thư, nó được xem là một trong những "chén thánh" của phát triển thuốc điều trị ung thư.
Ý kiến của GN⁺
- Nghiên cứu này mang lại hy vọng mở ra một kỷ nguyên mới cho điều trị ung thư. MYC là yếu tố chủ chốt thúc đẩy sự tăng trưởng không giới hạn của tế bào ung thư, nên việc tìm ra cách kiểm soát nó là vô cùng quan trọng.
- Phát triển thuốc dựa trên peptide đưa ra một cách tiếp cận mới, khác với các phương thức khám phá thuốc truyền thống. Điều này mở ra những khả năng mới cho việc phát triển thuốc nhắm vào các protein vô cấu trúc.
- Bài viết này cho thấy một bước tiến quan trọng trong lĩnh vực nghiên cứu và điều trị ung thư, đồng thời có thể khơi gợi sự quan tâm đặc biệt tới các nghiên cứu nhắm vào protein không có cấu trúc.
1 bình luận
Ý kiến trên Hacker News
Tôi thắc mắc làm sao việc protein MYC này “không có cấu trúc” lại có thể xảy ra
Theo hiểu biết của tôi, cấu trúc protein hình thành một cách tự nhiên trong quá trình phiên mã khi các axit amin khác nhau hút hoặc đẩy lẫn nhau, và tương tác giữa các protein cũng phụ thuộc vào hình dạng 3 chiều
Nếu một protein không có cấu trúc thì tôi cảm thấy mình đang thiếu mất cách hiểu về việc nó có thể thực hiện chức năng như thế nào
Thường có thể hình dung chúng như một tập hợp các trạng thái mà protein tạm thời lưu lại thường xuyên hơn, và những thứ như biến đổi sau dịch mã sẽ thay đổi việc protein ghé qua hình dạng nào và trong bao lâu
Những câu trả lời khác gần như là mô tả không chính xác, chậm hơn hơn 15 năm so với cách tư duy hiện nay về cấu trúc protein
Hãy hình dung một đống mì xoáy cuộn mà trong đó một đoạn cụ thể hoặc toàn bộ phân tử ở lại lâu hơn trong một số hình dạng và cách sắp xếp nhất định so với các vị trí khác
Với MYC, bài báo này cho cảm nhận tốt hơn: https://europepmc.org/article/MED/22457068
Nếu muốn tìm hiểu thêm về protein rối loạn ở người, DisProt là điểm khởi đầu tốt: https://disprot.org
Tuy nhiên, việc một phần của protein có vùng rối loạn/vô định hình hoàn toàn linh động, không có hình dạng nhất quán, không phải là hiếm
MYC gần như là trường hợp cực đoan của điều đó: nó chỉ có một vùng với cấu trúc nhất quán, còn phần còn lại либо nhận hình dạng phù hợp với các protein khác mà nó liên kết, либо dao động tự do
Bài này có thể không phải tốt nhất, nhưng cũng phần nào xem xét tính vô định hình của MYC cùng với các nội dung khác: https://www.cell.com/trends/cell-biology/pdf/S0962-8924(22)0...
Khi giải cấu trúc tinh thể X-quang của protein, việc một số vùng của phân tử bị rối loạn nên không có hình dạng rõ ràng là chuyện khá thường gặp
Ở cấp độ nguyên tử, protein liên tục lắc lư và đổi dạng trong môi trường dung dịch, và nếu đóng băng thời gian ở một khoảnh khắc thì mọi nguyên tử đều có tọa độ, nên toàn bộ phân tử vẫn có một hình dạng nào đó
Điểm mấu chốt là đây không phải cấu trúc tĩnh mà là cấu trúc động
Có loại hoạt động như cửa xoay, có loại bước đi dọc theo vi ống
Protein rối loạn nội tại là từ khóa đáng để tra cứu, và hóa sinh đôi khi giống như một nồi súp xác suất
Tôi hiểu MYC có liên quan đến phiên mã DNA, nhưng dường như không hẳn đang nói rõ rằng nó bị tăng hoạt bất thường trong ung thư
Chỉ là họ đã tìm ra cách làm chậm nó lại
Vì MYC phải được hoạt hóa trong mọi tế bào, có vẻ như cần phải nhắm trúng đích chỉ ở tế bào ung thư
Vì vậy, điều này có vẻ gần với sinh học tế bào thú vị hơn là một loại thuốc điều trị ung thư
Tôi đã theo dõi HN khoảng 10 năm, và mỗi năm lại có vài bài đăng nói rằng đã có một phát hiện lớn trong nghiên cứu ung thư.
May là tôi không có liên hệ trực tiếp với ngành ung thư học nên khó đánh giá những phát hiện này có thực sự dẫn tới điều trị hay không.
Tôi tự hỏi liệu ung thư học là một lĩnh vực tiến lên bằng những bước nhỏ liên tục, hay là lĩnh vực sẽ bứt phá sau khi những phát hiện lớn như vậy đi vào giai đoạn “sản xuất”.
Qua việc nói chuyện với bác sĩ và trải qua quá trình điều trị, có một điều rất rõ ràng là phần lớn các phương pháp điều trị họ đang nhận được đều còn rất mới.
Từ việc lựa chọn thuốc đến quy trình ghép tủy xương, họ đang được hưởng lợi từ những tiến bộ khoa học gần đây.
Tôi thường nghe câu kiểu như “thời điểm tốt nhất để mắc ung thư luôn là bây giờ hoặc trong tương lai”, và nếu mắc đúng loại ung thư này từ 10–20 năm trước thì tiên lượng có lẽ đã rất khác.
Qua năm tháng, tôi đã nghe nhiều trường hợp kiểu như “nếu người đó mắc loại ung thư ấy muộn hơn 5 năm thì có lẽ giờ vẫn còn sống”.
Loại “đột phá” này khác ở chỗ nó có thể dẫn tới việc xác định mục tiêu trực tiếp cho phát triển thuốc.
Nó chưa phải thứ ở rất gần đích cuối của phê duyệt và thử nghiệm lâm sàng, nhưng viện nơi tôi làm có thế mạnh về thuốc phân tử nhỏ, và thế giới trị liệu còn rộng hơn nhiều.
Theo nghĩa đó, tôi xem đây là giai đoạn gần với “sản xuất” hơn.
Ví dụ, bài của Guardian nói rằng tỷ lệ ung thư ở người dưới 50 tuổi trên toàn thế giới đã tăng gần 80% trong 30 năm.
Các chuyên gia nói rằng việc hiểu nguyên nhân gia tăng này vẫn còn ở giai đoạn đầu, và các tác giả của nghiên cứu đăng trên BMJ Oncology cho rằng chế độ ăn kém, rượu và thuốc lá, thiếu vận động thể chất và béo phì có thể là các yếu tố: https://www.theguardian.com/society/2023/sep/05/cancer-cases...
Để trả lời câu hỏi cuối, theo góc nhìn của người anh/em tôi đang làm nghiên cứu ung thư, cả hai điều đều xảy ra.
Một trong những tiến bộ quan trọng nhất trong điều trị ung thư theo tôi là giải trình tự bộ gen.
Nó cho phép điều trị cụ thể loại ung thư mà từng người mắc phải, thay vì kiểu nhận thức gần như sai trước đây rằng ta sẽ tìm được một phương thuốc vạn năng chữa mọi loại ung thư ở đâu đó trong rừng mưa nhiệt đới.
Nhưng bộ gen người đã được giải mã từ 20 năm trước, và khi đó người ta kỳ vọng sẽ có những bước nhảy vọt trong điều trị cá thể hóa và giải quyết bệnh di truyền.
Trên thực tế thì mãi đến bây giờ chúng ta mới tiến gần tới bộ gen 100 USD, và điều đó lại càng cho thấy vào năm 2000 chúng ta biết quá ít về di truyền học.
Dù vậy, nhờ công việc chậm mà chắc, giờ ta thực sự có thể giải mã ung thư theo từng bệnh nhân và điều chỉnh điều trị cho phù hợp.
Bước nhảy vọt là Dự án Bộ gen Người, nhưng để đến được vị trí hiện tại vẫn cần những tiến bộ chậm mà đều sau đó.
Tôi nghĩ vắc xin mRNA cũng sẽ như vậy.
Sau một bước nhảy ban đầu, để điều trị ung thư hiệu quả bằng vắc xin mRNA cá thể hóa sẽ lại cần thêm tiến bộ ổn định theo thời gian.
Vậy là 75% ung thư giờ đã được “thuần hóa” rồi à? Hay tiêu đề hơi cường điệu?
Tiêu đề có nghĩa là các nhà khoa học đã thuần hóa protein MYC, và điều đó nhìn chung là đúng.
Họ đã tìm ra một phân tử có thể gắn vào MYC và chặn hoạt tính của nó, và bài báo cũng nói đúng rằng MYC bị rối loạn điều hòa trong 75% ca ung thư.
Nó không hề nói rằng họ đã chữa khỏi hay thuần hóa 75% ung thư.
Việc tìm ra chất gắn với MYC thực sự là chuyện rất lớn.
Trong nhiều thập kỷ, nó đã được biết đến là một mục tiêu chính trong ung thư nhưng không có thuốc nào chặn được nó, và kết quả lần này cho thấy con đường để phát triển thành thuốc.
Đây là một bước tiến lớn cho cả lĩnh vực.
Như mọi khi, đây là kiểu báo chí khoa học tệ hại.
Con số 75% đó xuất hiện ngay ở câu đầu của phần mở đầu bài báo:
“MYC là một yếu tố phiên mã quan trọng có hoạt tính bất thường liên quan đến hơn 75% tổng số ca ung thư ở người.”
Phần còn lại gần như là thứ được chắp vá sơ sài dựa trên phần tóm tắt.
[1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09615
Nếu vậy thì tiêu đề đã phải là “75% ung thư đã được thuần hóa”.
Các nhà nghiên cứu đã tổng hợp được một hóa chất có thể vô hiệu hóa một protein liên quan đến 75% ung thư.
Việc vô hiệu hóa protein đó có thể vẫn không chữa được ung thư, việc tổng hợp cơ chế đưa thuốc tới nơi cần thiết có thể là bất khả thi, hoặc phương pháp điều trị có thể gây tác dụng phụ nghiêm trọng.
Cụ thể hơn, “thuần hóa” ở đây có vẻ gần với nghĩa làm giảm tốc độ tăng trưởng, chứ không phải chữa khỏi hoàn toàn.
Đây vẫn chưa phải là một phương pháp điều trị.
Người ta vẫn đang nghiên cứu cách đưa nó đến đúng vị trí cần thiết trong cơ thể một cách hiệu quả, và cũng chưa làm các thử nghiệm trên người để bộc lộ tác dụng phụ.
Đây chưa phải giai đoạn biến một “kỹ thuật” thành “sản phẩm”.
Tôi không nghĩ tiêu đề ám chỉ hơn thế.
“Thuần hóa protein hỗn loạn” không có nghĩa là “đã chữa được ung thư”, mà là đã tìm ra cách tách ra và xử lý một thành phần trong phần lớn các ca ung thư, và đó là một bước tiến.
Nếu vậy thì tiêu đề đã phải là “các nhà khoa học đã thuần hóa 75% ung thư”.
Tiêu đề này thực ra cũng không khẳng định quá mạnh rằng họ đã giải quyết được điều gì, nên vẫn còn chấp nhận được.
Tiêu đề nghe hơi nước đôi.
Lúc đầu tôi đọc theo nghĩa là các nhà khoa học đã tìm ra cách tiếp nhiên liệu cho protein hỗn loạn đó.
Chắc là làm trên chuột nhỉ?
Tôi vốn đã hoài nghi việc những kết quả nghiên cứu ung thư kiểu này có thực sự hữu ích hay không.
Chỉ nhìn kết quả tìm kiếm từ khóa cancer trên HN trong hơn 10 năm qua thì có cảm giác như ung thư đã phải chữa được rồi.
Và tỷ lệ người sống sót cũng đang tiếp tục cải thiện.
Có vẻ tồn tại một khoảng cách với những người như tôi, những người không hiểu cách điều trị y khoa dựa trên nghiên cứu được tạo ra như thế nào.
Khi nhìn những nghiên cứu này, rất dễ nghĩ kiểu “hay đấy, giờ chỉ cần áp dụng cho người là giải quyết được ung thư rồi”.
Việc đưa nghiên cứu vào thực hành lâm sàng đương nhiên phức tạp hơn rất nhiều, nên không đơn giản như vậy.
Dù thế, ngay cả khi các nghiên cứu này không phải lần nào cũng dẫn tới một phương pháp chữa khỏi hoàn toàn, thì rõ ràng chúng vẫn đang góp phần cải thiện chăm sóc ung thư.
Đây là tin tốt cho các nhà nghiên cứu, nhưng trước hết họ phải tạo ra thứ gì đó hoạt động bên trong toàn bộ tế bào ung thư
Nếu tới được bước đó, họ phải chứng minh nó hoạt động trên động vật; nếu hoạt động trên động vật thì phải tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1, 2 và 3 trên người
Nó có thể thất bại ở bất kỳ giai đoạn nào trong ba giai đoạn đó
Ngay cả trong trường hợp rất hiếm khi mọi việc từ đây diễn ra suôn sẻ, khả năng cao vẫn sẽ mất ít nhất 10 năm mới có thể ứng dụng lâm sàng
Khả năng cách tiếp cận cụ thể này dẫn tới một loại thuốc bom tấn là rất nhỏ
Tôi không phải chuyên gia y khoa, nhưng tôi kết hôn với một bác sĩ làm việc trong quy trình khám phá thuốc mới
Không cần phải lặp đi lặp lại câu “đây không phải thuốc có thể dùng ngay, và cũng có thể sẽ không bao giờ trở thành thuốc” mỗi khi có tin về một điều gì đó
Ai cũng đã biết điều đó
Dù vậy, vẫn cần những hướng tấn công ban đầu, và những thứ đó có giá trị