Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học 2023 được trao cho Katalin Karikó và Drew Weissman
(nobelprize.org)- Katalin Karikó và Drew Weissman cùng nhận Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học 2023 nhờ những phát hiện đặt nền tảng cho vaccine mRNA giúp phát triển vaccine nhanh chóng trong đại dịch COVID-19
- Nghiên cứu của họ đã mang lại hiểu biết mới về cách mRNA tương tác với hệ miễn dịch, từ đó tăng mạnh tốc độ ứng phó với đại dịch bắt đầu vào đầu năm 2020
- Việc sản xuất vaccine theo cách truyền thống dựa trên virus hoàn chỉnh, protein hoặc vector đòi hỏi nuôi cấy tế bào quy mô lớn, nên khó phản ứng nhanh trước sự lây lan khẩn cấp của bệnh truyền nhiễm
- Năm 2005, họ cho thấy mRNA biến đổi base có thể gần như loại bỏ phản ứng viêm; đến năm 2008 và 2010, họ công bố các kết quả cho thấy mRNA biến đổi làm tăng mạnh sản xuất protein
- Hai vaccine mRNA biến đổi base mã hóa protein bề mặt của SARS-CoV-2 đã được phê duyệt vào tháng 12 năm 2020, mang lại hiệu quả bảo vệ khoảng 95% và dẫn tới hơn 13 tỷ liều được tiêm trên toàn thế giới
Quyết định trao giải và đóng góp cốt lõi
- Nobel Assembly của Karolinska Institutet đã quyết định trao chung Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học 2023 cho Katalin Karikó và Drew Weissman
- Lý do trao giải là phát hiện về biến đổi base nucleoside đã giúp hiện thực hóa việc phát triển các vaccine mRNA hiệu quả chống lại COVID-19
- Phát hiện này đã làm thay đổi căn bản hiểu biết về tương tác giữa mRNA và hệ miễn dịch, đồng thời góp phần tạo nên tốc độ phát triển vaccine chưa từng có trong đại dịch, một cuộc khủng hoảng y tế lớn của thời hiện đại
Giới hạn về tốc độ của công nghệ vaccine truyền thống
- Vaccine tạo ra phản ứng miễn dịch chống lại một tác nhân gây bệnh cụ thể, để khi phơi nhiễm sau đó cơ thể có thể phản ứng với bệnh nhanh hơn
- Vaccine dựa trên virus bất hoạt hoặc giảm độc lực đã được sử dụng từ rất lâu, tiêu biểu là vaccine bại liệt, sởi và sốt vàng da
- Max Theiler đã nhận Giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 1951 nhờ phát triển vaccine sốt vàng da
- Cùng với sự phát triển của sinh học phân tử, các vaccine dựa trên thành phần virus riêng lẻ thay vì toàn bộ virus cũng được phát triển
- Có phương pháp sử dụng thông tin di truyền mã hóa protein bề mặt của virus để kích thích hình thành kháng thể
- Vaccine viêm gan B và vaccine virus papilloma ở người là các ví dụ
- Một cách khác là chuyển một phần thông tin di truyền của virus vào vector virus mang vô hại
- Cách này đã được áp dụng cho vaccine Ebola
- Khi vaccine vector được tiêm, protein virus được chọn sẽ được tạo ra trong tế bào và kích thích phản ứng miễn dịch chống lại virus mục tiêu
- Việc sản xuất vaccine dựa trên toàn bộ virus, protein hoặc vector đều cần nuôi cấy tế bào quy mô lớn
- Quy trình tiêu tốn nhiều nguồn lực này khiến việc sản xuất vaccine nhanh trong các đợt bùng phát và đại dịch trở nên khó khăn
- Từ lâu, các nhà nghiên cứu đã tìm kiếm công nghệ vaccine không phụ thuộc vào nuôi cấy tế bào, nhưng điều đó không hề dễ dàng
Ý tưởng vaccine mRNA và những trở ngại ban đầu
- Bên trong tế bào, thông tin di truyền được mã hóa trong DNA được truyền qua RNA thông tin (mRNA), và mRNA được dùng làm khuôn để sản xuất protein
- Vào thập niên 1980, phương pháp hiệu quả để tạo mRNA không cần nuôi cấy tế bào là phiên mã in vitro (in vitro transcription) đã được đưa vào sử dụng
- Phương pháp này thúc đẩy nhanh việc phát triển các ứng dụng sinh học phân tử trong nhiều lĩnh vực
- Ý tưởng sử dụng công nghệ mRNA cho vaccine và điều trị cũng dần lan rộng
- Tuy vậy, công nghệ mRNA cho mục đích lâm sàng vẫn còn nhiều trở ngại
- mRNA tạo bằng phiên mã in vitro bị xem là không ổn định và khó đưa vào cơ thể
- Cần có các hệ thống chất mang lipid tinh vi để bao bọc mRNA
- mRNA sản xuất in vitro gây ra phản ứng viêm
- Katalin Karikó tập trung vào việc phát triển cách sử dụng mRNA trong điều trị
- Đầu thập niên 1990, khi là trợ lý giáo sư tại University of Pennsylvania, bà gặp khó khăn trong việc thuyết phục các nhà tài trợ nghiên cứu, nhưng vẫn giữ vững tầm nhìn về tiềm năng điều trị của mRNA
- Drew Weissman quan tâm đến tế bào tua vốn có vai trò quan trọng trong giám sát miễn dịch và kích hoạt phản ứng miễn dịch do vaccine tạo ra
- Sự hợp tác giữa Karikó và Weissman tập trung vào cách các loại RNA khác nhau tương tác với hệ miễn dịch
Phát hiện rằng biến đổi base làm giảm phản ứng viêm
- Karikó và Weissman quan sát thấy tế bào tua nhận diện mRNA phiên mã in vitro là chất ngoại lai, từ đó bị hoạt hóa và giải phóng các phân tử tín hiệu gây viêm
- Ngược lại, mRNA lấy từ tế bào động vật có vú không gây ra phản ứng tương tự, và hai nhà nghiên cứu cho rằng phải có một đặc tính quan trọng giúp phân biệt các loại mRNA này
- RNA gồm bốn base A, U, G, C, tương ứng với A, T, G, C trong DNA
- Các base trong RNA của tế bào động vật có vú thường được biến đổi hóa học
- mRNA phiên mã in vitro không có các biến đổi đó
- Để kiểm tra xem việc thiếu biến đổi base có giải thích được phản ứng viêm ngoài ý muốn hay không, hai nhà nghiên cứu đã tạo ra các biến thể mRNA mang những biến đổi base hóa học khác nhau rồi đưa chúng vào tế bào tua
- Kết quả rất rõ ràng
- Khi mRNA có chứa biến đổi base, phản ứng viêm gần như biến mất
- Điều này làm thay đổi hiểu biết về cách tế bào nhận diện và phản ứng với các dạng mRNA khác nhau
- Kết quả này được công bố vào năm 2005, tức 15 năm trước đại dịch COVID-19
Tăng sản xuất protein và gỡ bỏ rào cản ứng dụng lâm sàng
- Trong các nghiên cứu tiếp theo công bố năm 2008 và 2010, Karikó và Weissman cho thấy việc đưa mRNA biến đổi base vào cơ thể giúp tăng mạnh sản xuất protein so với mRNA không biến đổi
- Hiệu ứng này bắt nguồn từ việc giảm kích hoạt các enzyme điều hòa sản xuất protein
- Biến đổi base đồng thời làm giảm hai vấn đề cốt lõi
- Giảm phản ứng viêm
- Tăng sản xuất protein
- Những phát hiện này đã loại bỏ các rào cản quan trọng trên con đường ứng dụng lâm sàng của mRNA
Ứng dụng dẫn tới phát triển vaccine COVID-19
- Sự quan tâm đến công nghệ mRNA ngày càng tăng, và đến năm 2010 đã có nhiều công ty tham gia phát triển phương pháp này
- Việc phát triển vaccine chống virus Zika và MERS-CoV cũng được thúc đẩy
- MERS-CoV có quan hệ gần với SARS-CoV-2
- Sau khi đại dịch COVID-19 bùng phát, hai vaccine mRNA biến đổi base mã hóa protein bề mặt của SARS-CoV-2 đã được phát triển với tốc độ kỷ lục
- Hiệu quả bảo vệ khoảng 95% đã được báo cáo
- Hai vaccine này được phê duyệt vào tháng 12 năm 2020
- Tính linh hoạt và tốc độ phát triển của vaccine mRNA đã mở ra khả năng sử dụng nền tảng này cho vaccine chống các bệnh truyền nhiễm khác
- Công nghệ này trong tương lai cũng có thể được dùng để đưa protein điều trị và trong một số phương pháp điều trị ung thư
Quy mô tiêm chủng và các nghiên cứu chính
- Đối với SARS-CoV-2, các vaccine khác dựa trên những phương pháp khác nhau cũng đã nhanh chóng được đưa vào sử dụng
- Trên toàn thế giới, vaccine COVID-19 đã được tiêm hơn 13 tỷ liều
- Vaccine đã cứu sống hàng triệu người, ngăn ngừa bệnh nặng cho nhiều người hơn nữa, và góp phần giúp xã hội mở cửa trở lại cũng như quay về trạng thái bình thường
- Các nghiên cứu công bố quan trọng gồm:
- Karikó, Buckstein, Ni, Weissman, “Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA”, Immunity, 2005
- Karikó và cộng sự, “Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability”, Molecular Therapy, 2008
- Anderson và cộng sự, “Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation”, Nucleic Acids Research, 2010
- Nền tảng khoa học chi tiết hơn được tổng hợp tại Discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19
2 bình luận
Tôi đã đoán là Karikó sẽ nhận giải, và đúng là vậy haha
Video này về mRNA khá thú vị. https://www.youtube.com/watch?v=hQVNdtLFGaY
Ý kiến trên Hacker News
Nhìn vào trường hợp của tiến sĩ Karikó, tôi tự hỏi có bao nhiêu nghiên cứu khoa học sự sống mang tính đột phá tiềm tàng đang bị phớt lờ, và liệu các tổ chức như YC có đủ cơ chế để nhận ra những startup như vậy hay không
Karikó cần kinh phí nghiên cứu để theo đuổi một ý tưởng khi đó trông có vẻ phi lý, nhưng bà không nhận được; trong khi các nghiên cứu bình thường hơn lại được tưởng thưởng. Các tạp chí học thuật lớn cũng từ chối bài báo của bà, và ngay cả khi cuối cùng được đăng trên Immunity, nó cũng hầu như không được chú ý. Tiến sĩ Weissman đã nói chuyện với các công ty dược và nhà đầu tư mạo hiểm, nhưng không ai quan tâm; ông nói: “Chúng tôi đã la lên rất nhiều, nhưng không ai lắng nghe”
https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Ngược lại, các nhà khoa học là những người cởi mở nhất với ý tưởng mới, nhưng lọc bỏ ý tưởng tệ cũng là một phần công việc của họ. Vì được rèn luyện bởi dòng ý tưởng nghe có vẻ hợp lý tuôn ra không ngừng, họ không thể theo dõi tất cả. Vì vậy câu chuyện này có vẻ là một mô thức khá truyền thống trong lịch sử các ý tưởng cách mạng; giống như trường hợp John Snow và bệnh tả, cần rất nhiều thời gian và nhiều sinh mạng trước khi được chấp nhận
Bài gốc đã biến mất, chỉ còn một trang liên tục thay đổi, nơi nội dung có thể đã bị xóa vì những lý do khác ngoài tính chính xác—chẳng hạn như sự nhất quán của câu chuyện. Chỉ cần viết một bài mới là được
Dù không dễ dàng, các công ty dược cuối cùng cũng đã đầu tư
Bài phỏng vấn Karikó rất hay: https://josephnoelwalker.com/147-katalin-kariko/
Cuộc đời bà rất thú vị, đến mức tôi đã nghĩ sẽ rất tuyệt nếu bà viết hồi ký; và hồi ký của bà sẽ ra mắt vào ngày 10/10: https://www.penguinrandomhouse.com/books/706251/breaking-thr...
Trích đoạn: https://x.com/swyx/status/1490363488824627200?s=20
Thật khó tưởng tượng cảm giác tự tiêm chính vaccine của mình, và biết rằng nhờ số ít người đã tin vào mình trong giai đoạn khó khăn nhất cùng với sự bền bỉ, mình đã cứu được vô số sinh mạng
Tôi đã nghĩ giải Nobel sẽ được trao cho vaccine mRNA; họ hoàn toàn xứng đáng, và tác động của nó sẽ còn tiếp diễn trong nhiều thập kỷ tới
Nhìn vào bối cảnh, vaccine cúm từ lâu đã có “vấn đề trứng”. Vaccine được nuôi cấy trong trứng gà ở môi trường vô trùng, và chính phủ Mỹ chi hàng tỷ đô la mỗi năm để duy trì dây chuyền sản xuất này. Sau khi chọn chủng cúm có khả năng bùng phát, phải mất 4–5 tháng mới có vaccine, và dây chuyền sản xuất cũng khó mở rộng nhanh. Những người dị ứng với trứng thường khó tiêm vaccine cúm, vì vậy họ mới được hỏi trước khi tiêm
Chính phủ Mỹ đã tài trợ nghiên cứu trong nhiều thập kỷ để thoát khỏi hệ thống này, và kết quả dẫn đến vaccine mRNA. Không cần trứng gà, và thời gian chuẩn bị sản xuất vaccine giảm xuống gần như tức thì. Đây cũng là lý do trong thời Covid, các ứng viên vaccine được tạo ra chỉ trong vài ngày. Điều đó dẫn tới thuyết âm mưu rằng chúng được làm quá vội nên không an toàn, nhưng bản thân khả năng chuyển đổi vaccine nhanh chính là mục tiêu của hàng chục năm nghiên cứu mà thôi. Trong tương lai, vaccine mRNA sẽ được áp dụng cho cả những căn bệnh mà trước đây ta chưa thể tạo vaccine
Tuy nhiên, tôi tự hỏi liệu cách diễn giải “đây là thành quả của nhiều thập kỷ nghiên cứu nên không phải làm vội” có thể áp dụng y hệt cho những chiếc máy bay thời kỳ đầu hay không. Khi anh em nhà Wright làm máy bay cất cánh, loài người cũng đã nghiên cứu việc bay trong hàng nghìn năm. Nhưng liệu bạn có lên chiếc máy bay đó để băng qua Đại Tây Dương, hay sẽ rơi vào “thuyết âm mưu” rằng có thể nó vẫn chưa khắc phục hết lỗi?
Đây là một lời nhắc hay rằng các tổ chức học thuật thường không nhận ra những nhân tài xuất sắc nhất ngay trong nội bộ: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-k...
Tiến sĩ Karikó đã có một sự nghiệp bất ổn trong thời gian dài tại University of Pennsylvania, phải chuyển qua nhiều phòng thí nghiệm và dựa vào nhiều nhà khoa học cấp cao, còn lương hằng năm chưa bao giờ vượt quá 60.000 USD
Giáo sư viết đề xuất xin tài trợ nghiên cứu giỏi cũng có lợi thế. Vì với khoản tài trợ đó, họ có thể tuyển nhiều nghiên cứu sinh cao học để tạo thêm các tiến bộ tiệm tiến và sản xuất thêm bài báo. Những cá nhân tập trung vào khám phá thật sự, và không xuất bản nhiều cho đến khi có điều thật sự quan trọng để nói, không phù hợp lắm với cấu trúc này
Karikó lấy bằng tiến sĩ ở Hungary và làm nghiên cứu sau tiến sĩ tại Temple U., nên đó không phải là một lý lịch tinh hoa. Ở Penn, bà “là một assistant professor nghiên cứu ở cấp bậc thấp, một vị trí không được thiết kế để dẫn tới một vị trí biên chế lâu dài có tenure”. Sau đó, khi cấp trên của bà rời đi, bà bị bỏ lại không có phòng thí nghiệm hay nguồn tài trợ, và chỉ có thể ở lại Penn nếu một phòng thí nghiệm khác nhận bà
Karikó bị đưa vào hướng không tenure/kiêm nhiệm, và dù bà làm gì thì cũng không thay đổi được nhiều. Những chuyện như vậy cũng xảy ra trong doanh nghiệp tư nhân. Vấn đề là chủ nghĩa tinh hoa bỏ lỡ tài năng và thành quả, một khiếm khuyết trắng trợn và rõ ràng
Ở Mỹ từ lâu đã có một nền văn hóa, dù không hoàn hảo, nhưng chủ động bác bỏ chủ nghĩa tinh hoa và đẳng cấp. Đó là những điều như “mọi người sinh ra đều bình đẳng”, “mỗi người đều là vua”, chủ nghĩa trọng dụng năng lực, niềm tin rằng nếu nỗ lực thì có thể đạt được bất cứ điều gì, vùng đất của cơ hội, giấc mơ Mỹ. Sự bình đẳng và tôn trọng người khác như vậy cũng là nền tảng của việc bầu cử
Nhưng xu hướng thống trị hiện nay lại giống một dạng tân phản động: thay vì thúc đẩy những điều đó, nó bác bỏ và chế giễu chúng. Nhiều người tìm cách biện minh cho định kiến và sự loại trừ, chấp nhận cái tôi và lòng tham của cá nhân, và giễu cợt lợi ích công. Tôi cho rằng đó là vì nếu chấp nhận các quyền và cơ hội phổ quát, cùng sự bình đẳng, thì cũng không thể tránh khỏi các lý tưởng tự do, và chính điều đó là mục tiêu của chủ nghĩa phản động
Họ có lịch sử chỉ công nhận các thành tựu khoa học vĩ đại sau một thời gian rất dài, và nếu nhà khoa học qua đời trong thời gian đó thì có thể mất tư cách nhận giải
https://www.nature.com/articles/d41586-023-03086-3
Đó là cảnh một người Israel giải thích rằng vai trò của mình là phản đối sự đồng thuận, và được trao thẩm quyền cùng nguồn lực để lập kế hoạch tương ứng phòng khi điều đó xảy ra. Tôi ước gì tài trợ nghiên cứu cũng có nhiều “bucket” như vậy. Một bucket phù hợp cho các canh bạc dài hạn, thậm chí cả một bucket nhỏ hơn cho những kẻ lập dị cũng tốt. Nếu chính thức hóa mô hình như thế, ta cũng có thể giảm trước phản ứng kiểu “lãng phí tiền thuế”
Với tư cách người đóng thuế, tôi sẽ vui nếu các nhà nghiên cứu, nghệ sĩ, nhà báo, nhạc sĩ và nhiều người lập dị khác nhận được một dạng thu nhập cơ bản nào đó để có thể làm việc mà không bị đói. Khi nghĩ đến quy mô của những khoản lãng phí thường trực và ngân sách ban phát ân huệ, thì khoản hỗ trợ cho thiên tài chỉ là sai số làm tròn. Chỉ cần 1 trong 1.000 trường hợp thành công vang dội, đó đã là một thương vụ tuyệt vời cho xã hội, và có thể là khoản đầu tư tốt nhất
Đây là khái niệm luôn xuất hiện trong các câu chuyện thành công kinh doanh, nhưng ở đây thì chưa thấy nhắc tới. Các tổ chức rốt cuộc cũng thường không nhận ra những nghiên cứu không dẫn tới kết quả nào. Điều có thể nói là nhiễu quá nhiều nên rất khó tìm ra viên ngọc
Đây có phải là trường hợp thực thi mã từ xa đầu tiên thực tiễn và có thể triển khai quy mô lớn trên con người không, hay đã có ví dụ sớm hơn?
Điều đặc biệt thú vị là cách vượt qua kháng virus hiệu quả đến phi lý: chỉ đưa nhẹ pseudouridine (Ψ) vào payload, khiến hệ kháng virus chưa từng thấy nên bỏ qua. Một cách vượt qua như vậy chắc chắn xứng đáng Nobel
Công nghệ mRNA loại bỏ rất nhiều phần thừa, và gần giống với việc sản xuất hàng loạt một sợi mRNA rất nhỏ rồi đưa trực tiếp vào cơ thể
Không phải ngược lại
Câu hỏi thật sự bây giờ là khi nào nó sẽ được dùng cho doping. Thành thật mà nói, tôi nghi rằng có khi nó đã được dùng rồi
Bài báo năm 2005 khởi đầu tất cả là bài này: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16111635/
Với tư cách người ngoài ngành, tôi thường tự hỏi liệu khi bắt đầu đọc ngẫu nhiên một bài báo kỹ thuật cao như thế này, mình có thể hiểu được tầm quan trọng của nó không. Có lẽ nếu không có nền tảng kiến thức phù hợp thì khó
Tôi đã đọc khi còn là sinh viên đại học và thấy thật sự thú vị. Tôi đang nghĩ đến việc bắt đầu một kênh YouTube giải thích những đột phá kiểu này bằng cách đi theo bài báo gốc; nếu bạn quan tâm, khi làm được vài video tôi sẽ liên hệ để mời vào nhóm phản hồi
Đây là một ví dụ cho thấy ngay cả bài báo quan trọng cũng không được số lượt trích dẫn nhận diện đúng. Ngược lại, bài báo của Doudna và Charpentier xuất hiện 12 năm trước nhưng đã được trích dẫn 17.000 lần. Cho vui thì nếu Immunity công khai các nhận xét phản biện để cho thấy sau 20 năm điều gì đã thay đổi, hẳn sẽ rất hay
Hoàn toàn xứng đáng. Từ rất lâu trước đại dịch, tôi đã quan tâm đến vaccine điều trị ung thư nên vẫn theo dõi vaccine mRNA; công nghệ này thật đáng kinh ngạc và để đưa nó đến giai đoạn sản xuất đã phải đấu tranh rất nhiều
Tốc độ và tính linh hoạt của công nghệ này thật sự là một bước tiến lớn
Nghĩ đến việc bài báo mang tính cột mốc của họ từng bị desk reject ở Nature thì không biết nên cười hay nên khóc nữa
Đến ngày cuối, có người nhìn tiêu đề bài thuyết trình rồi hỏi “Nó thật sự hoạt động à?”, và khi được trả lời là có, người đó nói “Trời ơi”
Tôi muốn hỏi những người hiểu rõ hơn: vì sao giải Nobel này chỉ trao cho hai người này mà Özlem Türeci và Uğur Şahin lại không có tên?
Cả bốn người từng cùng nhận các giải thưởng trước đó, và BioNTech của Özlem Türeci và Uğur Şahin đã đưa vắc-xin ra thị trường sau nhiều thập kỷ nghiên cứu. Hai người họ là tỷ phú nên chắc vẫn ổn, nhưng họ đã đóng góp lớn cho phát hiện và công nghệ đó, nên nếu bị bỏ qua ở một giải thưởng lớn như thế này hẳn cũng khá đau
Đây là giải nhằm vinh danh những phát hiện cơ bản có tầm ảnh hưởng lớn
Thú vị là hôm qua tôi vừa tiêm mũi vắc-xin Covid thứ tư cùng với mũi cúm
Tôi tiêm hai mũi vào năm 2021, một mũi vào năm 2022, và hôm qua là mũi thứ tư; vắc-xin thật sự là một phước lành. Tôi vẫn chưa từng mắc Covid lần nào