- Giải Nobel Hóa học năm 2024 được trao cho những thành tựu trong việc thiết kế protein — công cụ hóa học của sự sống — bằng máy tính và dự đoán cấu trúc của chúng
- Một nửa giải thưởng được trao cho David Baker của University of Washington và Howard Hughes Medical Institute, nửa còn lại được đồng trao cho Demis Hassabis và John Jumper của Google DeepMind
- Năm 2003, Baker đã thiết kế một protein mới khác với các protein đã tồn tại, sau đó mở rộng sang tạo ra các protein có thể dùng cho thuốc, vaccine, vật liệu nano và cảm biến cỡ nhỏ
- Năm 2020, Hassabis và Jumper công bố AlphaFold2, tạo ra bước đột phá cho bài toán khó suốt 50 năm về dự đoán cấu trúc ba chiều của protein từ trình tự axit amin
- AlphaFold2 đã được dùng để dự đoán cấu trúc của gần như toàn bộ 200 triệu protein, được hơn 2 triệu người tại 190 quốc gia sử dụng và có ảnh hưởng đến nghiên cứu về kháng kháng sinh và enzyme phân hủy nhựa
Những người được trao Giải Nobel Hóa học 2024
- Viện Hàn lâm Khoa học Hoàng gia Thụy Điển đã quyết định trao Giải Nobel Hóa học năm 2024 cho ba nhà nghiên cứu về dự đoán cấu trúc và thiết kế protein
- David Baker: nhận một nửa giải thưởng vì công lao trong “thiết kế protein bằng tính toán”
- Demis Hassabis và John Jumper: cùng nhận nửa còn lại vì công lao trong “dự đoán cấu trúc protein”
- Ba người đoạt giải đã giải quyết những vấn đề cốt lõi của nghiên cứu protein bằng cách tạo ra protein mới hoặc dự đoán các cấu trúc phức tạp
- Protein kiểm soát và vận hành các phản ứng hóa học nền tảng của sự sống, đồng thời cũng hoạt động như hormone, phân tử tín hiệu, kháng thể và thành phần cấu tạo mô
- Heiner Linke, thành viên Ủy ban Nobel Hóa học, mô tả một khám phá là “sự kiến tạo ngoạn mục của protein”, còn khám phá kia là hiện thực hóa “giấc mơ kéo dài 50 năm” về việc dự đoán cấu trúc protein từ trình tự axit amin
Thành tựu của thiết kế protein và AlphaFold2
- Protein thông thường được tạo thành từ 20 loại axit amin có thể xem là các thành phần cấu tạo của sự sống
- Năm 2003, David Baker đã thành công trong việc dùng các thành phần này để thiết kế một protein mới không giống với bất kỳ protein nào đã được biết đến trước đó
- Sau đó, nhóm nghiên cứu của ông đã tạo ra nhiều protein khác nhau, bao gồm các protein có thể dùng trong thuốc, vaccine, vật liệu nano và cảm biến cỡ nhỏ
- Dự đoán cấu trúc protein là bài toán dự đoán cấu trúc ba chiều được hình thành khi các axit amin nối thành chuỗi dài rồi gấp lại
- Cấu trúc ba chiều này có ý nghĩa quyết định đối với chức năng của protein
- Từ thập niên 1970, các nhà nghiên cứu đã cố gắng dự đoán cấu trúc protein từ trình tự axit amin, nhưng trong thời gian dài đây vẫn là một bài toán cực kỳ khó
- Năm 2020, Demis Hassabis và John Jumper đã công bố mô hình AI AlphaFold2
- Nhờ AlphaFold2, có thể dự đoán cấu trúc của gần như toàn bộ 200 triệu protein mà các nhà nghiên cứu đã xác định được
- Từ sau khi công bố, hơn 2 triệu người ở 190 quốc gia đã sử dụng AlphaFold2
- Các trường hợp ứng dụng bao gồm hiểu rõ hơn về kháng kháng sinh và tạo ảnh enzyme có thể phân hủy nhựa
- Tiền thưởng Nobel là 11 triệu kronor Thụy Điển, trong đó một nửa trao cho David Baker, nửa còn lại được chia chung cho Demis Hassabis và John Jumper
- Tài liệu nên đọc
1 bình luận
Ý kiến trên Hacker News
Nhìn chung tôi không đồng ý với các bình luận ở đây cho rằng còn quá sớm để trao Nobel cho AlphaFold.
Tôi đang ở trong giới học thuật biotech, và nó đã thay đổi rất nhiều thứ; vấn đề gấp cuộn protein chưa được “giải quyết”, nhưng trong sinh học cũng chẳng có vấn đề nào được giải quyết hoàn toàn.
Ngay cả khi so với các Nobel sinh học/hóa học trước đây như CRISPR, thụ thể xúc giác, chấm lượng tử, hóa học click, tôi cho rằng tầm ảnh hưởng của AlphaFold đã đạt đến mức đủ lớn.
AlphaFold có khuyết điểm và giới hạn, nhưng nó giải được cấu trúc của một protein bất kỳ trong vài phút trên phần cứng phổ thông, trong khi các cách tiếp cận trước đây kiểu như thế này: https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
Khoảng cách giữa nghiên cứu sinh học và công nghệ sinh học nằm ở chỗ, trong công nghệ sinh học, kích thước của không gian lời giải khả dĩ và thời gian/tài nguyên cần để thu hẹp nó là động lực cốt lõi của chi phí phát triển sản phẩm.
Rốt cuộc, thường thì có được một câu trả lời xấp xỉ đúng, nhanh và rẻ lại có giá trị hơn là có được câu trả lời đúng nhưng chậm.
Sau AlphaFold2, nhiều nhà tinh thể học tương lai đã định hướng lại sự nghiệp, còn những người còn lại cũng bắt đầu dùng nó cho thay thế phân tử nhằm giải bài toán pha trong tinh thể học.
Nhờ các mô hình AF2, có thể diễn giải các cấu trúc tinh thể mới từ dữ liệu đã đo vài năm trước khi AF2 được công bố.
Thứ nhất, đã 6 năm trôi qua kể từ khi AlphaFold lần đầu thắng CASP năm 2018, không khác quá nhiều so với 8 năm từ bài báo CRISPR đầu tiên năm 2012 đến Nobel năm 2020.
Thứ hai, AlphaFold chỉ là một nửa giải thưởng, nửa còn lại thuộc về công trình Rosetta và RoseTTAFold của David Baker kéo dài từ thập niên 1990.
Nó giống như tìm được cách rút NP về P trong khoa học máy tính; dù không phải lời giải hoàn chỉnh, một bước nhảy như vậy vẫn cực kỳ lớn.
Nhưng với AlphaFold, tôi nghĩ ta vẫn chưa thấy mức tác động như vậy.
Nhiều hãng dược và startup thiết kế thuốc đang cố áp dụng các phương pháp này, nhưng tôi cho rằng vẫn còn quá sớm để đánh giá cuối cùng chúng sẽ tạo ra tác động gì.
Tôi không ngờ David Baker sẽ có tên trong danh sách, cứ nghĩ chỉ có Demis và John, nhưng thật sự rất vui. David là một người tuyệt vời.
Khoảng năm 2000, tại CASP, cuộc thi dự đoán cấu trúc protein diễn ra hai năm một lần, tôi từng ngồi cùng David và nói rằng cuối cùng machine learning sẽ thay thế con người trong dự đoán cấu trúc.
Khi đó Rosetta đã là công cụ dự đoán và thiết kế cấu trúc hàng đầu, nhưng chứa đầy các đặc trưng và bộ tối ưu hóa được hand-code tạm bợ.
Ông ấy cười và tỏ ra hoài nghi, nói rằng mỗi lần cập nhật mô hình Rosetta bằng các cấu trúc PDB mới hơn thì dự đoán lại tệ đi.
Tuy nhiên, Ủy ban Nobel nên thôi gọi dự đoán cấu trúc protein là “gấp cuộn protein”.
Tôi khó nói về Rosetta, nhưng các công cụ của đồng nghiệp trong phòng thí nghiệm của tôi cũng khá thành công, thường xếp ngay sau phòng thí nghiệm Baker, và chúng tôi khổ sở vì các mô hình thành công nhất lại chứa những hạng tử kỳ lạ hoặc bất khả thi về mặt vật lý.
Ví dụ, một mô hình gấp cuộn rất thành công có dấu của tương tác kỵ nước và một số tương tác tĩnh điện bị đảo ngược.
Về mặt vật lý thì vô lý, nhưng nó dự đoán tốt hơn các mô hình cạnh tranh, nên vì thứ hạng CASP tốt mà rất khó thoát ra.
Dự đoán cấu trúc bằng trí tuệ nhân tạo rốt cuộc cũng có thể xem là gấp cuộn protein theo kiểu heuristic.
Vấn đề không phải là có nhận hay không, mà là nhận khi nào.
Demis Hassabis có một lý lịch thật sự thú vị và khác thường đối với một người đoạt giải Nobel https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis
Ông bắt đầu sự nghiệp bằng lập trình AI cho game, tham gia Populous II, Syndicate, Theme Park tại Bullfrog, rồi làm Black & White ở Lionhead Studios; sau đó lấy tiến sĩ khoa học thần kinh, trở thành doanh nhân và sáng lập DeepMind.
Tôi thấy đây là một lựa chọn Nobel mới mẻ và hiếm gặp, vì nó cho thấy để làm nghiên cứu có ảnh hưởng như vậy, ngày nay không nhất thiết phải là giáo sư đại học.
Hassabis về cơ bản là học xong cử nhân khoa học máy tính, làm 10 năm ở studio game, rồi bằng cách nào đó quyết định vào đại học làm tiến sĩ khoa học thần kinh.
Ở Mỹ, nếu tôi làm điều tương tự—lấy thạc sĩ kỹ thuật, làm kỹ sư hàng không vũ trụ 15 năm rồi nói muốn làm tiến sĩ vật lý—tôi nghĩ mình sẽ bị bảo biến ngay, hoặc được bảo thi lại GRE rồi đăng ký lại từ bậc cử nhân mới, may lắm thì từ chương trình cao học.
Tôi chưa từng nghe kiểu vào thẳng tiến sĩ như vậy.
Black & White thật sự đi trước thời đại so với năm 2001, và mô phỏng NPC theo nhóm tốt hơn rất nhiều tùy theo cách người chơi hành xử như một vị thần.
Sau đó, trong thời gian ông ấy chuyển sang hướng nghiên cứu, tôi thỉnh thoảng thấy tên ông ấy, và đó thật sự là một sự nghiệp đáng kinh ngạc.
Tôi hoài nghi về giải Vật lý hôm qua, nhưng giải lần này thì tôi thấy hoàn toàn xứng đáng và chính xác
Không có nhiều cách tiếp cận có thể đẩy nhanh phát triển thuốc mới và toàn bộ ngành hóa học như công trình của ba người này. Rất đáng chúc mừng
AlphaFold 2 chỉ dự đoán cấu trúc protein. Protein thường có liên quan với nhau, và nếu cố dự đoán cấu trúc của protein xuất hiện tự nhiên, khả năng cao là trong bộ dữ liệu cấu trúc 3D đã biết có protein liên quan
Đây là một bài toán dễ hơn nhiều cho học máy, nói thô thì giống như học trên tập kiểm tra vậy
Nhưng trong thiết kế thuốc mới mà AlphaFold 3 nhắm tới, nó thực sự phải làm tốt cả với đầu vào mới, và đó là một trường hợp sử dụng hoàn toàn khác
Chi tiết hơn có ở đây: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
Tôi đồng ý 100% rằng cả ba người đều xứng đáng nhận giải này
Phòng thí nghiệm Baker hiện về cơ bản đang đối trọng với DeepMind và bảo đảm để nghiên cứu nguồn mở theo kịp. Xin bày tỏ sự kính trọng
Tôi còn nhớ khi thiết kế thuốc mới có hỗ trợ máy tính lần đầu xuất hiện, rồi nhiều “bước nhảy lượng tử” sau đó. Chúng hữu ích, nhưng thường thất bại ở những trường hợp quan trọng nhất
Thuốc mới thường được phát triển trong những không gian mà chúng ta gần như không biết gì, nên không có dữ liệu hữu ích để trí tuệ nhân tạo học
Không gì hụt hẫng bằng việc nghe một nhà khoa học tính toán nói “chỉ cần thêm thay đổi này thì độ gắn kết sẽ tốt hơn 1000 lần”, bỏ 3 tuần ra làm thử, rồi thực tế lại gắn kết kém hơn
Oriol, người có đóng góp thực tế, cũng đáng lẽ phải được đưa vào
Tôi nghĩ đưa AlphaFold vào đây là quá sớm, và theo thời gian có thể sẽ không còn nhìn nhận tích cực như vậy
AlphaFold là một thành tựu ấn tượng, nhưng khó có thể nói là đã “giải mã được quy luật gấp cuộn protein”; khoảng một phần ba dự đoán có độ bất định lớn nên khó dùng, nó không nói gì về động lực học, và cũng có vấn đề đặc trưng của học máy là thất bại với các cấu trúc hiếm
Hơn nữa, tôi đã ngạc nhiên khi biết rằng nhiều dự đoán của nó sai vì bỏ qua ràng buộc tô pô https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/
Đây là phê bình mang tính xây dựng đối với bản thân AlphaFold; điều tôi bất mãn là với Ủy ban Nobel
Câu “đã giải mã quy luật gấp cuộn protein” là không đúng; đây là một cách tiếp cận học máy có độ chính xác cao, nhưng vẫn giữ nguyên các hạn chế như thất bại khi khái quát hóa hoặc không nắm bắt được một cách xác suất các nguyên lý sâu hơn như tô pô trong R^3
Quan trọng hơn, vẫn khó nói rằng nó đã tạo ra tác động đặc biệt lớn trong nghiên cứu hóa sinh, và các kết quả cũng hiếm khi được kiểm toán kỹ lưỡng
Có thể một ngày nào đó nó sẽ được chứng minh là xứng đáng nhận giải, nhưng ủy ban lẽ ra nên chờ. Tôi lo rằng họ đã bị cuốn theo chiến dịch PR của Google, và rộng hơn, nếu nhìn cả giải hôm qua thì có vẻ bị PR của Big Tech chi phối
Một giải thưởng được trao quá vội vàng dưới áp lực phải bắt kịp trào lưu
CRISPR cũng không giải quyết xong bài toán chỉnh sửa gen, nhưng đã khiến nó trở nên dễ tiếp cận và sử dụng với đông đảo nhà nghiên cứu hóa sinh, sinh học
Cả hai đều tạo ra tác động tương tự và đã thay đổi mạnh lĩnh vực của mình
Giải Vật lý cũng là trí tuệ nhân tạo, giải Hóa học cũng là trí tuệ nhân tạo. Tiếp theo ChatGPT sẽ nhận Nobel Văn học sao?
Đùa vậy thôi, giải Hóa học có vẻ hợp lý hơn giải Vật lý rất nhiều
Đặc biệt nếu thông qua một người đại diện như tiền đề của "The Wife", và cũng đã có tiền lệ như Banksy, một nghệ sĩ sáng tạo ẩn danh
AlphaFold là một công cụ hữu ích, nhưng từ góc nhìn hóa lý thì chưa thỏa mãn
Nó hầu như không đem lại hiểu biết sâu về cơ chế gấp cuộn, và giá trị của nó rất hạn chế trong việc thiết kế protein mới cho ứng dụng công nghiệp, hoặc dự đoán protein xuyên màng, protein của vi sinh vật cực hạn
Vì vậy, những thứ như động học gấp cuộn của trạng thái chuyển tiếp và chất trung gian vẫn khó có thể hiểu đúng bằng các mô hình thống kê kiểu này, vì chúng không đưa vào một cách tường minh các định luật vật lý chi phối hệ protein như tương tác tĩnh điện, hiệu ứng solvat hóa, hay biến đổi cấu trúc lập thể do entropy chi phối
Đặc biệt, hiệu ứng môi trường bị bỏ qua. Nó không mô hình hóa môi trường dung môi nguyên bản, nơi các phân tử nước, ion và nhiệt độ ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định cấu trúc lập thể của protein
Điều này mang tính chí mạng khi thiết kế các protein mới có hoạt tính xúc tác ổn định trong những điều kiện như độ mặn cao, nhiệt độ cao
Liên quan đến giải Nobel, ngay cả 20 năm trước, trong lĩnh vực này người ta đã hiểu rằng sẽ không có chuyện một cá nhân hay một nhóm nhỏ “giải quyết bài toán gấp cuộn protein” trong khoảnh khắc kiểu Einstein. Vì nó quá phức tạp
Giải thưởng này đáng nghi ngờ, và hoạt động marketing của các bên liên quan đã gây hiểu lầm khá nhiều. Một trong những ví dụ tệ nhất ở đây: https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
Bài viết giải thích thận trọng hơn vì sao tuyên bố rằng gấp cuộn protein đã được giải quyết thực ra không đúng là "The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins" (June 2024)
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w
Có vẻ như khoa học đã bị đẩy lùi và dự đoán hộp đen đã bước vào. Cứ như thời đại thầy tư tế lại quay trở lại vậy
Hỡi những người theo chủ nghĩa hiện thực, hẹn gặp lại sau 1500 năm nữa
Theo tôi, đây không phải là dấu chấm hết của khoa học
Không có lý do gì để cho rằng sự gấp cuộn protein cũng có thể được rút gọn thành một lời giải thích thanh nhã mà không cần mô hình hộp đen khổng lồ
Miễn là kết quả được kiểm tra bằng thực nghiệm, việc kết quả đó được tạo ra như thế nào không quan trọng
Giải Vật lý hôm qua khá kỳ lạ, nhưng lần này thì hoàn toàn không có vấn đề gì
Như vậy có nghĩa là một ngày nào đó các tác giả của Transformer cũng có khả năng nhận Nobel Văn học sao? So với trước hôm qua thì giờ nghe hợp lý hơn nhiều