Vắc xin ung thư mRNA kích hoạt phản ứng miễn dịch với u nguyên bào thần kinh đệm trong vòng 48 giờ
(insideprecisionmedicine.com)- Trong thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người với 4 bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm trưởng thành, nhóm nghiên cứu University of Florida đã xác nhận kết quả ban đầu cho thấy vắc xin ung thư mRNA cá thể hóa kích hoạt hệ miễn dịch nhanh chóng
- Vắc xin được tạo bằng cách chiết xuất và khuếch đại RNA từ khối u đã cắt bỏ của chính bệnh nhân, sau đó đưa vào cụm hạt lipid đa lớp để truyền tĩnh mạch; chất mang này đồng thời đóng vai trò là vắc xin và chất điều hòa miễn dịch
- Các phản ứng miễn dịch tương tự đã xuất hiện ở nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột, 10 chó nuôi bị u não tự phát và bệnh nhân người, đồng thời vi môi trường khối u chuyển từ trạng thái ‘cold’ sang ‘hot’ trong vòng 24~48 giờ
- Vẫn còn quá sớm để đánh giá hiệu quả lâm sàng, nhưng thời gian sống trung vị trong nghiên cứu trên chó nuôi là 139 ngày, dài hơn mức thông thường 30~60 ngày ở chó mắc bệnh này
- Bước tiếp theo là thử nghiệm Phase I mở rộng với tối đa 24 bệnh nhân ung thư não người lớn và trẻ em; sau khi xác định liều tối ưu an toàn, khoảng 25 trẻ em sẽ tham gia Phase II
Ứng dụng đầu tiên trên người của vắc xin mRNA cá thể hóa
- Nhóm nghiên cứu University of Florida đã công bố kết quả thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trên người áp dụng vắc xin ung thư mRNA cho 4 bệnh nhân trưởng thành mắc u nguyên bào thần kinh đệm
- Kết quả được đăng trên Cell và cho thấy mô hình phản ứng miễn dịch tương tự những gì đã quan sát trong nghiên cứu tiền lâm sàng trên chuột và nghiên cứu trên 10 chó nuôi bị u não tự phát
- Nhóm nghiên cứu muốn tiếp tục loại vắc xin này trong thử nghiệm Phase I mở rộng bao gồm bệnh nhân ung thư não người lớn và trẻ em
Cách tạo và truyền vắc xin
- Chiến lược này tạo ra vắc xin cá thể hóa từ RNA có nguồn gốc từ chính tế bào khối u của bệnh nhân
- RNA được chiết xuất từ khối u đã được phẫu thuật cắt bỏ, khuếch đại thành mRNA rồi đóng gói trong hạt nano lipid tương thích sinh học
- Khi được tiêm trở lại vào máu, lớp đóng gói này nhằm khiến vật chất có nguồn gốc từ khối u được nhận diện như một loại virus nguy hiểm, từ đó tạo ra phản ứng miễn dịch
- Chất mang sử dụng engineered complex lipid particle để tạo thành multi-lamellar lipid particle aggregates(LPA)
- LPA vừa là vắc xin vừa hoạt động như chất điều hòa miễn dịch
- Cấu trúc này tiêm vào các cụm hạt bao bọc lẫn nhau như củ hành, thay vì hạt đơn lẻ
- Nhóm nghiên cứu cho rằng cụm này tạo ra tín hiệu cảnh báo mạnh hơn với hệ miễn dịch so với hạt đơn lẻ
Vi môi trường khối u thay đổi trong 24~48 giờ
- Vắc xin truyền tĩnh mạch đã tạo ra phản ứng hệ miễn dịch nhanh chóng, kích hoạt phản ứng đào thải khối u
- Quan sát thấy khối u chuyển từ trạng thái ‘cold’ sang ‘hot’ trong chưa đến 48 giờ
- Trạng thái ‘cold’ là khi có ít tế bào miễn dịch và phản ứng miễn dịch bị ức chế
- Trạng thái ‘hot’ là khi xuất hiện phản ứng miễn dịch hoạt hóa
- RNA-LPA gây ra sự phóng thích cytokine/chemokine nhanh, hoạt hóa và di chuyển miễn dịch, pseudoprogression được xác nhận bằng mô học, cùng phản ứng miễn dịch đặc hiệu với glioma ở bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm
- Nhóm nghiên cứu cho rằng RNA-LPA tái lập trình vi môi trường khối u(TME) trong chưa đến 24 giờ để tế bào T đã hoạt hóa có thể thực hiện chức năng hiệu quả
Nghiên cứu chuyển dịch từ chuột sang chó nuôi và người
- Kết quả lần này là thành quả của nghiên cứu chuyển dịch kéo dài 7 năm, bắt đầu từ mô hình chuột rồi nối tiếp sang nghiên cứu trên chó nuôi và thử nghiệm lâm sàng ở người
- Nghiên cứu trên chó nuôi thực hiện với 10 con bị ung thư não giai đoạn cuối tự phát và không còn lựa chọn điều trị nào khác
- Chủ nuôi đã đồng ý cho thử liệu pháp vắc xin mới
- Chó là loài có u não tự phát xuất hiện với tần suất nhất định nên được dùng làm mô hình phát sinh tự nhiên của glioma ác tính
- Glioma ở chó thường được xem là bệnh giai đoạn cuối
- Trong nghiên cứu trên chó nuôi, RNA-LPA chuyển TME sang trạng thái ‘hot’ trong vài ngày sau một lần truyền duy nhất và kéo dài thời gian sống
- Thời gian sống trung vị của các bệnh nhân chó nuôi là 139 ngày, so với mức trung vị thông thường 30~60 ngày ở chó mắc bệnh này
Phản ứng miễn dịch ban đầu được xác nhận trong thử nghiệm trên người
- Sau nghiên cứu trên chó nuôi, nhóm nghiên cứu chuyển sang một thử nghiệm quy mô nhỏ được FDA phê duyệt với 4 bệnh nhân mắc primary MGMT unmethylated glioblastoma
- Nghiên cứu này tập trung xác nhận độ an toàn và tính khả thi trước khi mở rộng sang thử nghiệm lớn hơn
- Trong nghiên cứu tăng liều tăng tốc đầu tiên trên người, ở n=3 bệnh nhân, RNA-LPA đã tạo ra sự phóng thích cytokine/chemokine nhanh, hoạt hóa và di chuyển miễn dịch, cùng sự mở rộng miễn dịch tế bào T
- Ở đối tượng đầu tiên của Phase I mở rộng, phản ứng miễn dịch có ý nghĩa được quan sát sau mũi vắc xin thứ tư, đồng thời cũng xuất hiện pseudoprogression được xác nhận bằng mô học
- Những kết quả này củng cố rằng RNA-LPA có thể hoạt động như chất điều hòa miễn dịch cả ở ngoại vi lẫn bên trong khối u, đồng thời cũng có thể tạo ra miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên đối với các kháng nguyên liên quan đến glioma
Bối cảnh bệnh và điều trị hiện tại
- U nguyên bào thần kinh đệm là loại u não hung hãn và gây tử vong cao nhất, với thời gian sống trung vị khoảng 15 tháng
- Điều trị tiêu chuẩn hiện nay gồm phẫu thuật, xạ trị và kết hợp một số hóa trị
- Dù vắc xin và liệu pháp mRNA đã được chú ý sau đại dịch COVID, cách tiếp cận lần này nhấn mạnh rằng phương thức truyền mRNA là mới và độc đáo
- Quan sát cốt lõi là các phản ứng tương tự và mạnh đã xuất hiện ở chuột, chó nuôi bị ung thư tự phát và bệnh nhân ung thư não người
Những hạn chế còn lại và thử nghiệm tiếp theo
- Hiện vẫn còn quá sớm để đánh giá hiệu quả lâm sàng của vắc xin
- Các điều kiện để tận dụng hệ miễn dịch trong khi giảm tác dụng phụ tiềm tàng vẫn chưa được xác định đầy đủ
- Cần quyết định nên dùng RNA-LPA ở thời điểm điều trị tân bổ trợ trước phẫu thuật (neoadjuvant) hay bổ trợ sau phẫu thuật (adjuvant)
- Cần xác định khoảng cách giữa các booster infusion là hàng tuần, hai tuần một lần hay hàng tháng
- Tổng số lần tiêm vắc xin và cách phối hợp với điều trị tiêu chuẩn như hóa xạ trị cũng chưa được chốt
- Bước tiếp theo là thử nghiệm Phase I mở rộng để xác thực các kết quả ban đầu
- Đối tượng gồm tối đa 24 bệnh nhân người lớn và trẻ em
- Khi xác định được liều an toàn và tối ưu, khoảng 25 trẻ em sẽ tham gia Phase II
- Trong thử nghiệm mới, nhóm nghiên cứu dự định hợp tác với Pediatric Neuro-Oncology Consortium để đưa liệu pháp miễn dịch tới các bệnh viện nhi trên toàn quốc
- UF sẽ nhận khối u của từng bệnh nhân để sản xuất vắc xin cá thể hóa
- Vắc xin sau khi sản xuất sẽ được chuyển lại cho đội ngũ điều trị của bệnh nhân
Tiềm năng như một nền tảng
- Cách tiếp cận này vừa tái lập trình miễn dịch bẩm sinh vừa đồng thời tạo ra phản ứng miễn dịch thích ứng
- Việc vượt qua tình trạng ức chế miễn dịch do khối u gây ra và sự dung nạp toàn thân được xem là điều kiện cho thành công lâu dài của điều trị miễn dịch thích ứng ở nhiều khối u ‘cold’ về mặt miễn dịch
- Sayour kỳ vọng công nghệ này có thể tạo hiệp đồng với các liệu pháp miễn dịch khác và dẫn tới các hướng tiếp cận miễn dịch kết hợp
1 bình luận
Ý kiến trên Hacker News
Richard Scolyer được cho là bệnh nhân đầu tiên tiêm vắc-xin u nguyên bào thần kinh đệm, và hiện vẫn sống sau 10 tháng
Không rõ có dựa trên mRNA hay không, nhưng phương pháp là tiêm vắc-xin, sau đó phẫu thuật cắt bỏ khối u, rồi tiêm thêm vắc-xin để ngăn tái phát; ông đã thực hiện đến mũi thứ 8 trong tổng số 10 mũi dự kiến và hiện chưa tái phát
https://www.facebook.com/ProfRScolyer
https://en.wikipedia.org/wiki/Richard_Scolyer#Cancer_diagnos...
Tôi không phải bác sĩ, nhưng theo tôi biết GBM về cơ bản là một bản án tử hình, nên nếu có tiến triển ở mảng đó thì sẽ là điều cực kỳ lớn
Có vẻ nó gần với một liệu pháp điều trị hơn là vắc-xin phòng bệnh
Có lẽ mục đích là hỗ trợ quá trình điều trị
mRNA và vắc-xin ung thư cá nhân hóa đang cho thấy tiềm năng lớn ở nhiều loại ung thư: https://jakeseliger.com/2024/04/12/moderna-mrna-4157-v90-new...
GBM là một loại ung thư đặc biệt khốc liệt, và một trong số ít ứng viên điều trị lâm sàng khác mà tôi biết là DCVax: https://www.uclahealth.org/news/article/fda-approval-brain-c...
Với những bệnh gần như chí tử như GBM, quy trình phê duyệt chậm chạp của FDA là một trở ngại lớn
Không thể bỏ qua toàn bộ khâu xác minh an toàn được
NCPDP, nơi nhà thuốc và bên bảo hiểm trao đổi giao dịch thanh toán, sẽ có một tiêu chuẩn mới tên F6 trong vài năm tới; một trong những thay đổi lớn so với tiêu chuẩn hiện tại là có thể xử lý cả thuốc giá trên 1 triệu đô la trong một giao dịch đơn lẻ
https://www.cms.gov/files/document/fact-sheet-11-2022.pdf
Có vẻ có hiệu quả
Tôi luôn có trực giác rằng con đường thực sự để kiểm soát ung thư sẽ không phải là một cách tiếp cận đơn lẻ, vì ung thư đột biến quá nhiều
Mô tả về việc tiêm vào “một khối hạt lồng vào nhau như củ hành” để kích hoạt hệ miễn dịch mạnh hơn nhiều so với một hạt đơn lẻ thật thú vị
Trong thử nghiệm trên chó, vắc-xin được cho là đã tái lập trình vi môi trường khối u (TME) trong vài ngày, cho phép các tế bào miễn dịch đã được kích hoạt chiến đấu với khối u
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00398-2
Khi COVID bùng phát, một trong những tác động tích cực hiếm hoi là nhiều người đã lao vào nghiên cứu liên ngành
Vắc-xin mRNA đã được phát triển từ lâu trước COVID, nhưng tôi tự hỏi nếu không có COVID thì các nghiên cứu điều trị như thế này có thể đã mất nhiều thời gian hơn bao nhiêu
Tôi cũng tò mò còn những tác dụng phụ tích cực nào khác do nghiên cứu COVID mang lại
Điều thú vị là nó cho thấy nghiên cứu trước đại dịch quan trọng thế nào trong việc chuẩn bị các công cụ cần thiết
Protein gai không biến đổi sẽ gấp lại thành cấu trúc khác, nên nếu dùng làm vắc-xin thì chỉ tạo miễn dịch với gai đã gấp, chứ không phải gai nhọn của SARS-CoV-2 thật; nhưng vào năm 2017, người ta phát hiện thay thế proline kép ổn định protein S của SARS-CoV-1 và MERS ở cấu trúc trước hợp nhất, và phát hiện này đã đóng vai trò lớn trong thiết kế vắc-xin COVID
Nó có thể trở thành trường hợp chặn đứng những ung thư kiểu “bản án tử hình”, và trong bối cảnh đó cán cân rủi ro-lợi ích của mRNA hoàn toàn hợp lý
Điều COVID chứng minh không phải là không có rủi ro, mà là rủi ro thực sự tồn tại: https://www.health.gov.au/our-work/covid-19-vaccines/advice-...
Các chế phẩm sinh học như vắc-xin rất phức tạp, vì vậy với những bệnh nhân đã được giải thích đầy đủ và gần như không còn lựa chọn nào khác, tôi cho rằng FDA nên nới lỏng hạn chế sử dụng và bắt buộc các nghiên cứu dài hạn cần thiết cho nhóm liệu pháp này
Nếu vừa kéo dài sự sống cho những bệnh nhân lẽ ra đã tử vong, vừa phát hiện các rủi ro thứ cấp và tam cấp, thì về lâu dài điều đó có lợi cho tất cả mọi người
Giữa phe ủng hộ và phản đối vắc-xin, gần như không thể có đối thoại hợp lý về chủ đề này nữa, và thêm một chủ đề nữa đã bị phân cực cực đoan
Vì nghiên cứu lâm sàng rất tốn kém, và sẽ khó tiến triển nếu phải đi xin tiền cho một nền tảng chưa được kiểm chứng
Người hướng dẫn của vợ/chồng tôi đã qua đời vì u nguyên bào thần kinh đệm vài năm trước; việc đó đã làm đảo lộn hoàn toàn con đường sự nghiệp, mọi nghiên cứu phải dừng lại, và gia đình cũng trải qua nỗi đau cùng khó khăn rất lớn
Thật khó tưởng tượng cuộc đời tôi đã khác đi thế nào nếu phương pháp điều trị này có sẵn vào thời điểm đó
Thật khó tưởng tượng cuộc đời tôi đã khác đi thế nào nếu phương pháp điều trị này có sẵn vào thời điểm đó
Càng thấy nhiều phương pháp điều trị cá nhân hóa theo bệnh nhân kiểu này, tôi càng lo cho hệ thống y tế Mỹ
Những liệu pháp như vậy hẳn sẽ đắt đỏ, và về dài hạn có thể dẫn đến một xã hội nơi người có tiền không mắc ung thư, hoặc ít nhất là mắc những loại ung thư ít gây chết người hơn, còn người không có tiền thì không được như vậy
Như thế chẳng khác nào biến ung thư thành vấn đề của nghèo đói
Tôi không có ý nói là không nên theo đuổi những tiến bộ này, mà là chúng ta cần suy nghĩ cách thay đổi hệ thống để mọi thành viên trong xã hội đều có quyền tiếp cận y học một cách bình đẳng
Người sống ở các hạt thu nhập thấp và trung bình tại Mỹ có khả năng tử vong vì ung thư cao hơn người sống ở các hạt thu nhập cao; 8 yếu tố như thiếu khả năng tiếp cận chăm sóc lâm sàng chất lượng cao, mất an ninh lương thực, hút thuốc, béo phì... được cho là có thể giải thích hơn 80% mối quan hệ giữa nghèo đói cấp hạt và chênh lệch tỷ lệ tử vong do ung thư
Năm 2014, tỷ lệ tử vong do ung thư trung bình ở các hạt thu nhập thấp là 230 người trên 100.000 dân, ở các hạt thu nhập trung bình là 205 người, và ở các hạt thu nhập cao là 186 người
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018...
Một số dịch vụ y tế đòi hỏi nhiều nhân lực và chi phí cao, khó mở rộng cho tất cả mọi người; theo thời gian gánh nặng có thể giảm đi
Cách duy nhất để tạo ra chăm sóc y tế bình đẳng là loại bỏ chăm sóc y tế cao cấp
Ngay cả người châu Phi không có điện ổn định cũng đã có những thiết bị bỏ túi kỳ diệu như trong Star Trek, và người ta cũng có thể tìm ra cách làm y tế cá nhân hóa trở nên rất rẻ
Nhưng không thể ép điều đó bằng luật
GBM thật khủng khiếp
Luke Little, phó chủ tịch bán hàng ở công ty đầu tiên của tôi, là một trong những người mà tôi rất thích dành thời gian cùng; lúc đó tôi chỉ khoảng đôi mươi còn ông ấy ở độ tuổi 40, nhưng với ánh mắt tinh nghịch, ông ấy luôn hòa vào những trò đùa của đám nhân viên trẻ chúng tôi và kể cho chúng tôi nghe chuyện đời
Công ty được mua lại và có một thương vụ thoái vốn tốt vào tháng 7; vài tháng sau, ông ấy lên cơn co giật khi đang lái chiếc Cobra mua để ăn mừng, rồi bệnh tình nhanh chóng xấu đi và ông qua đời trong vòng vài năm
Ông ấy còn có một cậu con trai nhỏ
Việc thời gian sống còn trung vị của các bệnh nhân là chó là 139 ngày, tuy tốt hơn mức 30–60 ngày thường thấy ở chó mắc cùng bệnh, nhưng có thể chỉ là kéo dài thời gian sống tổng thể chứ chưa phải là chữa khỏi GBM
Nếu hiệu quả là tuyến tính, thì ở người điều này tương đương tăng thêm 19 tháng sống còn; trong bối cảnh GBM là một bản án tử treo trước mặt, thêm một năm rưỡi có ý nghĩa cực kỳ lớn
Bài viết cũng nói còn quá sớm để đánh giá hiệu quả, và có thể đã có nhiều yếu tố không liên quan đến GBM làm giảm tuổi thọ của các con chó
Nếu tối ưu liều lượng, thời điểm dùng thuốc, v.v. và áp dụng ở giai đoạn sớm hơn, hiệu quả có khả năng cải thiện đáng kể
Không chỉ cùng tấn công bệnh, đôi khi chúng còn khiến tổn thương nhạy cảm hơn với phương pháp điều trị khác
Những con chó này không được điều trị theo chuẩn điều trị của con người, nên vẫn chưa biết kết quả sẽ ra sao nếu kết hợp phẫu thuật, xạ trị, miễn dịch trị liệu và hóa trị
Một số liệu pháp chỉ có thời gian đáp ứng vài tháng, nhưng nếu nối tiếp thêm vài liệu pháp như vậy thì có thể tạo ra một năm
Tôi muốn biết liệu có cuốn sách nào phù hợp để người bình thường hiểu về ung thư không
Sẽ tốt nếu đó là sách giúp hiểu chính xác ung thư là gì, có những biến thể nào, và các chiến lược tiềm năng để chiến thắng căn bệnh này
Sách khái quát tốt về lịch sử phẫu thuật triệt căn và hóa trị, cũng như dòng chảy dẫn đến sự xuất hiện của các phương pháp điều trị hiện đại cho tới năm 2010
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Breakthrough:_Immunotherap...
Chú tôi mất vì u nguyên bào thần kinh đệm, và không lâu sau khi đọc cuốn sách này, tôi cũng được chẩn đoán mắc ung thư, nhưng đã điều trị theo cách thông thường và hopefully đã khỏi hẳn
Liệu pháp miễn dịch như vaccine mRNA có vẻ là hy vọng tốt nhất để tìm ra các phương pháp điều trị đáng tin cậy và lâu dài cho nhiều loại ung thư
Thật đáng buồn là với nhiều người thân yêu, phương pháp chữa trị lại đến quá muộn
https://www.youtube.com/watch?v=zFhYJRqz_xk
https://www.youtube.com/watch?v=uoJwt9l-XhQ
Dù không phải sách về riêng ung thư, Immune của Philipp Dettmer, nhà sáng lập Kurzgesagt, cũng có một chương bàn về mối quan hệ giữa ung thư và hệ miễn dịch, và rất liên quan đến các liệu pháp miễn dịch mới như thế này
Có thể xem không chỉ phần tóm tắt mà cả các liên kết tham khảo
Những loại mũi tiêm liệu pháp gene kiểu này có vẻ là ứng dụng phù hợp hơn nhiều, vì phạm vi mục tiêu rất hẹp
Nếu là virus biến dị thì sẽ thành cuộc chiến chỉ toàn đuổi theo cho kịp, nhưng hướng này thực tế hơn nhiều
Tôi thắc mắc liệu có phương án nào thay thế hệ thống phân phối đáng tin cậy và có thể dự đoán hơn so với các chất mang dựa trên lipid không