- Nhóm nghiên cứu UC San Diego đã sử dụng AI để làm rõ vai trò mới của gen PHGDH và xác nhận rằng nó hoạt động như một nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer
- Lần đầu tiên, nghiên cứu đã làm rõ con đường mà chức năng phi enzyme của protein PHGDH cản trở điều hòa biểu hiện gen, từ đó dẫn đến bệnh
- Thông qua dự đoán cấu trúc 3D protein dựa trên AI, nhóm đã chứng minh cơ chế này bằng cách phát hiện một cấu trúc tương tự miền liên kết DNA
- Nhóm cũng phát hiện chất ức chế phân tử nhỏ NCT-503 có thể chặn con đường này, đồng thời xác nhận hiệu quả cải thiện trí nhớ và triệu chứng lo âu trong thí nghiệm trên động vật
- Trong tương lai, nhóm dự kiến tiến hành tối ưu hóa cho thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu FDA IND
Bối cảnh nghiên cứu
- 1 trong 9 người từ 65 tuổi trở lên mắc bệnh Alzheimer, và phần lớn là Alzheimer tự phát xảy ra mà không có đột biến di truyền
- Các phương pháp điều trị hiện nay có hiệu quả hạn chế, và việc xác định nguyên nhân gốc rễ đang được xem là bước đột phá mới
Phân tích gen PHGDH
- Nhóm nghiên cứu tập trung vào gen PHGDH, vốn được biết đến như một biomarker trong máu, để xác nhận mối tương quan với tiến triển của bệnh
- Thí nghiệm cho thấy mức biểu hiện PHGDH càng cao thì Alzheimer càng tiến triển nặng hơn, và khi giảm mức biểu hiện thì triệu chứng được cải thiện
- Qua đó, nhóm đã chứng minh PHGDH là một gen nhân quả (causal gene) gây bệnh
Đóng góp của AI và phát hiện cơ chế mới
- Thông qua phân tích cấu trúc 3D protein dựa trên AI, nhóm phát hiện trong protein PHGDH có tồn tại một cấu trúc tương tự miền liên kết DNA
- Cấu trúc này cản trở con đường điều hòa biểu hiện gen, từ đó gây ra rối loạn chức năng tế bào thần kinh
- PHGDH không chỉ đóng vai trò enzyme đơn thuần mà còn thực hiện vai trò kép “moonlighting”
Ứng viên điều trị: NCT-503
- Nhóm chú ý đến NCT-503, chất chỉ chặn chức năng phi enzyme mà không ức chế hoạt tính enzyme hiện có
- Phân tử này có thể vượt qua hàng rào máu não và tác động lên vị trí liên kết DNA của PHGDH
- Trong mô hình động vật Alzheimer, việc xử lý bằng NCT-503 đã cho thấy hiệu quả cải thiện trí nhớ và giảm lo âu
Kế hoạch tiếp theo và kỳ vọng
- Dù có hạn chế là chưa có mô hình động vật Alzheimer tự phát hoàn chỉnh, nghiên cứu vẫn cho thấy khả năng ứng dụng lâm sàng
- Nghiên cứu cũng có những lợi thế thực tiễn như khả năng dùng đường uống
- Đây là định hướng mới cho chiến lược phát triển thuốc kết hợp với dự đoán cấu trúc dựa trên AI
1 bình luận
Ý kiến trên Hacker News
Thật đáng thất vọng khi tiếp thị rằng 'AI đã khám phá ra điều gì đó mới'. Trên thực tế, các tác giả bài báo chủ yếu thực hiện các công việc sinh hóa và sinh học tế bào tiêu chuẩn, không liên quan đến kỹ thuật tính toán. Phân tích AlphaFold3 chỉ chiếm một vài khung trong hình bổ sung và cũng không giúp lựa chọn các chất ức chế phân tử nhỏ đã được biết đến. AlphaFold mang tính cách mạng trong sinh học cấu trúc và lý sinh học, nhưng trong trường hợp này, đây là một ví dụ nghiêm trọng về việc thổi phồng AI che khuất giá trị của công việc thực tế
Nhờ AI, họ có thể trực quan hóa cấu trúc 3 chiều của protein PHGDH. Trong cấu trúc đó, họ phát hiện một cấu trúc con rất giống với miền gắn DNA của một lớp yếu tố phiên mã đã được biết đến. Sự tương đồng chỉ nằm ở cấu trúc chứ không phải ở trình tự protein
Mối liên hệ với APOE, đặc biệt là e4, khá thú vị. e4 làm tăng nhu cầu choline, và khi mức choline thấp thì áp lực chuyển hóa làm tăng hoạt động của PHGDH, từ đó làm tăng tổng hợp serine. Đây có thể là lý do xuất hiện kết quả tích cực khi nghiên cứu chất bổ sung choline
Tôi luôn tin rằng sự thổi phồng AI/LLM/ML đang bị áp dụng sai cho kỹ thuật phần mềm. Y học và pháp luật sẽ bị tác động nhiều hơn vì lượng dữ liệu mang tính phân dạng và sự thiếu hụt chuyên gia. Khi thu thập khối lượng lớn siêu âm và X-quang ngực hoặc cung cấp tư vấn pháp lý, LLM/ML có khả năng làm tốt hơn việc viết mã máy tính
Đây là một lập luận mạnh mẽ cho bảo hiểm y tế toàn dân. Nếu Mỹ có bảo hiểm y tế toàn dân, sẽ cần có giao thức hồ sơ bệnh án chung và trao đổi hồ sơ y tế. AI/ML rất hữu ích trong việc tìm ra các tương quan trong tập dữ liệu lớn mà các phương pháp khác không thể phát hiện. Nếu hồ sơ y tế của mọi người ở cùng một nơi, có thể tìm ra những điều như việc bệnh nhân phàn nàn chảy máu mũi tăng lên từ 4 năm trước khi xuất hiện triệu chứng ung thư tuyến tụy. Tất nhiên, không cần bảo hiểm y tế toàn dân mới có thể trao đổi hồ sơ, và các vấn đề quyền riêng tư cũng cần được cân nhắc. Nhưng tôi nghi ngờ rằng nếu hồ sơ y tế của mọi người đều có thể được phân tích, chúng ta có thể tìm ra phương pháp điều trị và chỉ dấu sớm của nhiều bệnh
Có lẽ nên phân loại là 'Alzheimer khởi phát muộn'. Có giả thuyết cho rằng Alzheimer như chúng ta đang hiểu hiện nay không phải là một bệnh duy nhất, mà có thể là nhiều bệnh được gom vào một nhóm vì thiếu các xét nghiệm phù hợp. Đây cũng là một phần của tranh cãi xoay quanh giả thuyết amyloid
Thật đáng tiếc khi cơn sốt LLM kéo 'AI' xuống vũng lầy bởi những kẻ chỉ chạy theo đầu tư và lợi nhuận
Đã quá muộn với mẹ tôi, nhưng có thể trong tương lai nó sẽ giúp được tôi
Nếu phát hiện này được xác nhận thì sẽ rất thú vị. Nhưng tôi nghĩ chúng ta đang đi sai hướng. Lão hóa về bản chất là hỗn loạn. Đôi khi chúng ta xác định được một căn bệnh với một tập hợp triệu chứng chung, nhưng đó là vì nhiều nguyên nhân thay thế khác nhau dẫn đến cùng một triệu chứng. Có thể gọi đó là 'triệu chứng hội tụ'. Nếu có nguồn tài trợ để nghiên cứu tự do, tôi sẽ tập trung vào câu hỏi căn bản hơn là lập bản đồ và đảo ngược sự lão hóa tế bào bằng tính toán. Tôi sẽ bắt đầu từ những thứ như loài luân trùng nhỏ. Các nhà sinh học không nên tập trung vào việc 'tôi muốn hiểu loài luân trùng này' hay 'tôi muốn hiểu lão hóa', mà là 'liệu chúng ta có thể tạo ra một khung tính toán chính xác để lập bản đồ lão hóa hay không'. Nguồn tài trợ cho nghiên cứu khoa học là một sự nghiệp đã mất vì quá nhiều ràng buộc chính trị và ý thức hệ
Tôi tự hỏi họ có dùng đầu ra của AlphaFold hay không. Cần nhớ rằng DeepMind đã công bố miễn phí hàng triệu cấu trúc 3D của protein. Sẽ ra sao nếu dữ liệu đó bị giấu sau tường phí thuê bao như Elsevier? Ít nhất cũng nên ghi nhận công lao của DeepMind