- Nhóm nghiên cứu UC San Diego xác nhận rằng PHGDH, vốn được biết đến như một dấu ấn sinh học trong máu, có thể là gen nguyên nhân của bệnh Alzheimer tự phát, đồng thời sử dụng AI để phân tích cơ chế và tìm kiếm ứng viên điều trị
- PHGDH được biết đến là enzym sản xuất serine, nhưng phân tích cấu trúc 3 chiều dựa trên AI đã phát hiện một tiểu cấu trúc giống với miền gắn DNA của các yếu tố phiên mã
- Khi giảm mức biểu hiện PHGDH trong chuột và organoid não người, tiến triển bệnh giảm; khi tăng lên thì bệnh nặng hơn, qua đó xác nhận vai trò nhân quả vượt ra ngoài mối tương quan đơn thuần
- Phân tử nhỏ NCT-503 ức chế chức năng điều hòa của PHGDH mà không ngăn mạnh chức năng enzym của nó, và làm giảm đáng kể tiến triển bệnh trong hai mô hình chuột Alzheimer
- Vẫn còn hạn chế là chưa có mô hình động vật hoàn hảo cho Alzheimer tự phát; bước tiếp theo là tối ưu hóa hợp chất và thực hiện FDA IND-enabling studies
PHGDH mở rộng từ dấu ấn sinh học thành gen nguyên nhân
- Nhóm nghiên cứu UC San Diego xác nhận rằng PHGDH, gần đây được chú ý như một dấu ấn sinh học của Alzheimer, có thể trở thành nguyên nhân gây bệnh thông qua một chức năng thứ cấp trước đây chưa được biết đến
- Kết quả nghiên cứu được công bố ngày 23/4/2025 trên tạp chí Cell
- Khoảng 1 trong 9 người trên 65 tuổi mắc bệnh Alzheimer, và Alzheimer là nguyên nhân phổ biến nhất của chứng sa sút trí tuệ
- Một số đột biến gen có thể gây ra bệnh Alzheimer, nhưng chỉ giải thích được một tỷ lệ nhỏ trong tổng số bệnh nhân
- Phần lớn bệnh nhân mắc Alzheimer tự phát, không có các đột biến gen gây bệnh đã biết, và nguyên nhân vẫn chưa rõ ràng
- Các lựa chọn điều trị hiện có còn hạn chế và đáp ứng điều trị cũng chưa đủ nổi bật
Mối liên hệ giữa mức biểu hiện PHGDH và tiến triển bệnh
- PHGDH là gen mà nhóm UC San Diego trước đó đã phát hiện như một dấu ấn sinh học máu tiềm năng để phát hiện sớm bệnh Alzheimer
- Trong các nghiên cứu tiếp theo, mức biểu hiện của gen PHGDH cho thấy mối tương quan trực tiếp với các biến đổi não ở bệnh nhân Alzheimer
- Mức protein và RNA do gen PHGDH tạo ra càng cao thì bệnh càng tiến triển
- Mối tương quan này đã được xác thực trên nhiều cohort từ nhiều cơ sở y tế
- Nghiên cứu mới nhất đã kiểm tra tác động của sự thay đổi mức biểu hiện PHGDH đối với bệnh Alzheimer ở chuột và organoid não người
- Mức biểu hiện PHGDH càng thấp thì tiến triển bệnh càng giảm
- Mức biểu hiện PHGDH càng cao thì bệnh càng tiến triển nặng hơn
- Từ kết quả này, PHGDH được diễn giải là một gen nhân quả của Alzheimer tự phát
AI phát hiện chức năng điều hòa ẩn của PHGDH
- PHGDH tạo ra một enzym quan trọng cho việc sản xuất serine, và serine là một axit amin thiết yếu đồng thời là chất dẫn truyền thần kinh
- Ban đầu, nhóm nghiên cứu giả định rằng hoạt tính enzym của PHGDH, tức chức năng chuyển hóa của nó, có liên quan đến kết quả bệnh Alzheimer, nhưng các thí nghiệm liên quan không chứng minh được điều đó
- Một dự án Alzheimer khác trong cùng phòng thí nghiệm cho thấy sự mất cân bằng trên diện rộng trong quá trình điều hòa tế bào não bật và tắt các gen là đặc trưng của bệnh Alzheimer
- Nhóm nghiên cứu đã sử dụng AI hiện đại để kiểm tra xem PHGDH có đóng một vai trò điều hòa chưa được biết đến trong quá trình này hay không
- Hình ảnh hóa cấu trúc 3 chiều dựa trên AI đã phát hiện trong protein PHGDH một tiểu cấu trúc rất giống với miền gắn DNA của các yếu tố phiên mã đã biết
- Sự tương đồng chỉ tồn tại ở cấu trúc, không phải ở trình tự protein
- Việc phát hiện này đòi hỏi mô hình hóa cấu trúc 3 chiều có độ chính xác cao
Con đường mới dẫn tới giai đoạn sớm của bệnh Alzheimer
- Protein PHGDH có thể kích hoạt hai gen đích cốt lõi thông qua tiểu cấu trúc mới được phát hiện
- Sự kích hoạt này làm xáo trộn trạng thái cân bằng bật/tắt gen của tế bào, kéo theo nhiều vấn đề và dẫn đến giai đoạn sớm của bệnh Alzheimer
- Vai trò này của PHGDH độc lập với chức năng enzym vốn đã được biết đến trước đây
- Trong não của bệnh nhân Alzheimer, gen PHGDH tạo ra nhiều protein hơn so với não đối chứng, và lượng protein tăng lên này kích hoạt sự mất cân bằng
- Tất cả mọi người đều có gen PHGDH, nhưng khác biệt nằm ở mức biểu hiện của gen, tức lượng protein được tạo ra nhiều đến đâu
NCT-503 nổi lên như một ứng viên điều trị
- Sau khi xác định được cơ chế, nhóm nghiên cứu bắt đầu tìm cách can thiệp vào con đường này và tìm kiếm ứng viên điều trị
- Hiện nay, nhiều liệu pháp nhắm vào sự tích tụ bất thường của protein dính trong não là beta amyloid
- Một số nghiên cứu cho thấy điều trị ở giai đoạn tích tụ mảng bám có thể đã quá muộn, nên hiệu quả điều trị nhắm vào mảng beta amyloid có thể bị hạn chế
- Con đường cốt lõi được phát hiện trong nghiên cứu này nằm ở tầng thượng nguồn hơn, nên nếu chặn được nó thì có thể giảm sự hình thành mảng amyloid ngay từ đầu
- Vì PHGDH là một enzym quan trọng nên trước đây đã có các nghiên cứu về chất ức chế, trong đó phân tử nhỏ NCT-503 được chú ý
- NCT-503 không gây cản trở mạnh hoạt tính enzym của PHGDH, tức quá trình sản xuất serine
- Nhóm nghiên cứu không muốn thay đổi trực tiếp quá trình sản xuất serine
- NCT-503 có thể đi qua hàng rào máu não
Kết quả mô hình hóa AI và thí nghiệm trên chuột
- Nhóm nghiên cứu tiếp tục dùng AI để thực hiện hình ảnh hóa và mô hình hóa 3 chiều của NCT-503
- Nhờ túi gắn kết, NCT-503 có thể tiếp cận tiểu cấu trúc gắn DNA của PHGDH
- Trong các thử nghiệm bổ sung, NCT-503 thực sự ức chế chức năng điều hòa của PHGDH
- Trong hai mô hình chuột Alzheimer, NCT-503 làm giảm đáng kể tiến triển bệnh
- Những con chuột được điều trị cho thấy cải thiện rõ rệt trong các bài kiểm tra trí nhớ và lo âu
- Các bài kiểm tra này được chọn vì bệnh nhân Alzheimer thường bị suy giảm nhận thức và gia tăng lo âu
Những hạn chế còn lại và giai đoạn phát triển
- Nghiên cứu vẫn có hạn chế là chưa có mô hình động vật Alzheimer tự phát hoàn hảo
- NCT-503 mới chỉ được thử nghiệm trên các mô hình chuột hiện có, và các mô hình này mang đột biến ở các gen gây bệnh đã biết
- NCT-503 là một ứng viên điều trị đã cho thấy hiệu quả và có khả năng được phát triển tiếp để đi vào thử nghiệm lâm sàng
- Cũng có khả năng sẽ tận dụng một nhóm phân tử nhỏ hoàn toàn mới có thể được phát triển thành liệu pháp trong tương lai
- Khác với các liệu pháp hiện cần tiêm, các phân tử nhỏ có thể cho phép dùng đường uống
- Bước tiếp theo là tối ưu hóa hợp chất và tiến hành FDA IND-enabling studies
- Tiêu đề bài báo là Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease
Chưa có bình luận nào.